一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法与流程

本发明属于医药合成方法，具体涉及一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法。

背景技术：

1、盐酸雷尼替丁的化学名为：n'-甲基-n-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]-甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，英文名：ranitidine hydrochloride，本品为类白色或淡黄色结晶性粉末；有异臭；味微苦带涩；极易潮解，吸潮后颜色变深；本品在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。

2、盐酸雷尼替丁为抗酸药及抗溃疡病药雷尼替丁的盐酸盐，药理作用同雷尼替丁，雷尼替丁又称呋喃硝胺，化学结构与西咪替丁相似，是在西咪替丁的基础上合成的一种新型h2受体拮抗剂，不良反应较西咪替丁少，抑制胃酸分泌的作用是西咪替丁的5～8倍；对胃、十二指肠溃疡疗效高，且具有速效和长效特点，能有效地抑制组胺及五肽胃泌素刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸及胃酶活性，其抑制夜间胃酸分泌量与24小时胃酸量按质量比和摩尔浓度比，效价分别为西咪替丁的4～9倍和5～12倍；在抑制胃酸分泌的同时，也可抑制胃蛋白酶分泌，而不影响胃泌素及性激素等的分泌；虽能与细胞色素p450结合，但亲和力是西咪替丁的1/10；口服或胃内给药可抑制消化性、应激性及吲哚美辛引起的大鼠胃溃疡及组胺引起的豚鼠胃、十二指肠溃疡，其抑制作用与药物浓度成正比例；长效强效的h2受体拮抗剂，有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激引起的胃酸分泌，降低基本规律础胃酸，抑制胃酶的活性；其作用强度为西咪替丁的5-8倍；本品适用于良性胃及十二脂肠溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓-艾氏综合症等。

3、2019年9月初美国食品药品监督管理局(简称fda)发布了有关雷尼替丁类药物低剂量致癌的报告，报告指出fda在部分雷尼替丁类药物中发现了低浓度致癌物质二甲基亚硝基代胺(ndma)，并正在研究确认受污染成分的来源及其在药物中的风险。

4、公开号为cn112028862a的一种低ndma含量盐酸雷尼替丁的制备方法，该专利公开了将雷尼替丁碱加入到乙醇中搅拌至完全溶解；溶液降温至-5～5℃；控温加入盐酸水溶液，调节ph4.5～6.5，搅拌均匀；加入晶种，保温搅拌析晶3～5h；过滤晶体并洗涤、抽干、干燥，得到类白色结晶固体盐酸雷尼替丁。

5、现有的盐酸雷尼替丁制备工艺中常存在以下问题：

6、1.使用盐酸乙醇溶液进行成盐，稳定性放置时ndma杂质增长快；

7、2.盐酸乙醇溶液制备工艺繁琐，制备过程产生大量废酸；

8、3.终产品性状颜色不佳，粒径不均一，流动性差；

9、4.使用盐酸乙醇进行成盐，成品的残留乙醇超标。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，避免残留乙醇超标而导致药品的安全风险，增加颗粒流动性，去除ndma杂质。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，所述合成方法具体步骤如下：

3、步骤一：将干燥后的雷尼替丁碱基使用甲醇与蒸馏水升温溶解，将溶解后的雷尼替丁碱通过微孔过滤至洁净的反应罐中，使用甲醇冲洗管道，合并过滤液；

4、步骤二：将过滤液使用冷盐水降温至10-15℃，滴加盐酸水溶液调节ph至5.0-6.0，搅拌均匀；

5、步骤三：对反应液进行除菌，除菌后的反应液进行升温至40-50℃，在40-50℃下保温结晶，待晶体析出后再保温1h；

6、步骤四：将反应液降温至0-5℃，保持1h，离心，使用冷冻甲醇进行洗涤，真空度0.09mpa以上，温度40-45℃干燥8h，收料，筛分得到盐酸雷尼替丁。

7、作为本发明的一种优选的技术方案，所述步骤一中，雷尼替丁碱：甲醇：蒸馏水＝1：1.2-1.5：0.03-0.05。

8、作为本发明的一种优选的技术方案，所述步骤二中，温度为10-15℃，使用的盐酸水溶液浓度为20-25％。

9、作为本发明的一种优选的技术方案，所述步骤三中，晶体析出的温度为40-50℃。

10、作为本发明的一种优选的技术方案，还包括养晶工序，养晶的温度为0-5℃，时间为1h。

11、作为本发明的一种优选的技术方案，所述步骤三中，反应液进行除菌使用除菌过滤器、纳滤膜过滤器和纳米银抗菌剂。

12、作为本发明的一种优选的技术方案，所述纳米银抗菌剂制备方法如下：向混合器中依次加入钛白粉、硝酸银水溶液、氢氧化钠水溶液，搅拌混合均匀，得到湿料；对湿料进行干燥，得到干料；干料进行煅烧，得到煅烧料；煅烧料进行粉碎，过筛。

13、作为本发明的一种优选的技术方案，所述搅拌速度为320-400rpm。

14、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

15、所用原料廉价易得，产生的三废少，绿色环保，直接使用盐酸水溶液进行成盐，省去了制备盐酸乙醇溶液的步骤，且成品不会因残留乙醇超标而导致药品安全风险，终产品性状颜色良好，颗粒流动性好；反应条件温和，所需设备简单，操作便捷，ndma杂质去除非常明显，具有良好的可控性，适合大规模工业化生产；除菌过滤器、纳滤膜过滤器和纳米银抗菌剂的使用，起到了除菌的效果，减少杂质的影响。

技术特征：

1.一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述合成方法具体步骤如下：

2.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述步骤一中，雷尼替丁碱：甲醇：蒸馏水＝1：1.2-1.5：0.03-0.05。

3.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述步骤二中，温度为10-15℃，使用的盐酸水溶液浓度为20-25％。

4.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述步骤三中，晶体析出的温度为40-50℃。

5.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：还包括养晶工序，养晶的温度为0-5℃，时间为1h。

6.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述步骤三中，反应液进行除菌使用除菌过滤器、纳滤膜过滤器和纳米银抗菌剂。

7.根据权利要求6所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述纳米银抗菌剂制备方法如下：向混合器中依次加入钛白粉、硝酸银水溶液、氢氧化钠水溶液，搅拌混合均匀，得到湿料；对湿料进行干燥，得到干料；干料进行煅烧，得到煅烧料；煅烧料进行粉碎，过筛。

8.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述搅拌速度为320-400rpm。

技术总结
本发明公开了一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，所述合成方法具体步骤如下：步骤一：将干燥后的雷尼替丁碱基使用甲醇与蒸馏水升温溶解，将溶解后的雷尼替丁碱通过微孔过滤至洁净的反应罐中，使用甲醇冲洗管道，合并过滤液；步骤二：将过滤液使用冷盐水降温至10‑15℃，滴加盐酸水溶液调节PH至5.0‑6.0，搅拌均匀；本发明的有益效果是：所用原料廉价易得，产生的三废少，绿色环保，直接使用盐酸水溶液进行成盐，省去了制备盐酸乙醇溶液的步骤，且成品不会因残留乙醇超标而导致药品安全风险，终产品性状颜色良好，颗粒流动性好；反应条件温和，所需设备简单，操作便捷，NDMA杂质去除非常明显，具有良好的可控性，适合大规模工业化生产。

技术研发人员：贺斌,文献江,李银芳,张俊萍
受保护的技术使用者：云鹏医药集团有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/21