一种钆特酸衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医药，尤其涉及一种钆特酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、分子影像技术可以监测、表征癌症相关的生物标志物，并用于准确诊断、治疗监测、图像辅助治疗和疾病隐匿发展进程评估。其中，磁共振成像(mri)是临床常用的检查手段，具有无创、无辐射的优点，可以为定位病灶提供出色的空间分辨率和软组织对比度。磁共振成像中不同组织之间对比度的产生依赖于其生化环境的不同，然而肿瘤与其周围正常组织之间并没有明显的质子磁场环境差异，因此往往肿瘤组织的磁共振成像检出效果较差。造影剂的使用可以明显提升组织之间的对比度，但现有技术中商用造影剂(如图1所示)针对肿瘤的特异性造影效果差。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种钆特酸衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的钆特酸衍生物含肿瘤靶向基团，针对肿瘤的特异性造影效果优异。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种钆特酸衍生物，具有式i-1或式i-2所示结构：

4、

5、式i-1和式i-2中r为以下基团中的任一种：

6、

7、本发明提供了上述技术方案所述钆特酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

8、将化合物gd-l1、靶向化合物、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、n,n-二异丙基乙胺与有机溶剂混合，进行缩合反应，得到所述具有式i-1或式i-2所示结构的钆特酸衍生物；

9、所述化合物gd-l1具有式ii-1或式ii-2所示结构：

10、

11、所述靶向化合物具有式iii、式iv、式v或式vi所示结构：

12、

13、优选地，所述化合物gd-l1与靶向化合物的摩尔比为0.9～1.0：1.1～1.2。

14、优选地，所述化合物gd-l1、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为0.4～0.6：0.5～0.7：1.5～2.2。

15、优选地，所述缩合反应的温度为15～35℃，时间为2～4h；所述缩合反应在保护气氛中进行。

16、优选地，所述缩合反应后还包括：采用反相高效液相色谱对缩合反应后所得产物体系进行分离纯化，得到所述具有式i-1或式i-2所示结构的钆特酸衍生物。

17、本发明提供了上述技术方案所述钆特酸衍生物在制备靶向肿瘤造影剂中的应用。

18、优选地，所述靶向肿瘤造影剂为磁共振成像造影剂。

19、优选地，所述靶向肿瘤造影剂为t1造影剂。

20、优选地，所述靶向肿瘤造影剂适用的肿瘤包括乳腺癌、肝癌、脑胶质瘤、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌中的一种或几种。

21、本发明提供了一种具有式i-1或式i-2所示结构的钆特酸衍生物，本发明采用磺酰胺类化合物和胺基葡萄糖作为靶向分子，在手性钆特酸(gd-dota)化合物基础上设计靶向肿瘤的造影剂，针对肿瘤的特异性造影效果优异。测试例的结果显示，本发明提供的钆特酸衍生物对乳腺癌细胞具有优异的靶向性。

技术特征：

1.一种钆特酸衍生物，其特征在于，具有式i-1或式i-2所示结构：

2.权利要求1所述钆特酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物gd-l1与靶向化合物的摩尔比为0.9～1.0：1.1～1.2。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物gd-l1、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为0.4～0.6：0.5～0.7：1.5～2.2。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为15～35℃，时间为2～4h；所述缩合反应在保护气氛中进行。

6.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应后还包括：采用反相高效液相色谱对缩合反应后所得产物体系进行分离纯化，得到所述具有式i-1或式i-2所示结构的钆特酸衍生物。

7.权利要求1所述钆特酸衍生物在制备靶向肿瘤造影剂中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述靶向肿瘤造影剂为磁共振成像造影剂。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述靶向肿瘤造影剂为t1造影剂。

10.根据权利要求7～9任一项所述的应用，其特征在于，所述靶向肿瘤造影剂适用的肿瘤包括乳腺癌、肝癌、脑胶质瘤、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌中的一种或几种。

技术总结
本发明提供了一种钆特酸衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明提供了一种具有式I‑1或式I‑2所示结构的钆特酸衍生物，本发明采用磺酰胺类化合物和胺基葡萄糖作为靶向分子，在手性钆特酸(Gd‑DOTA)化合物基础上设计靶向肿瘤的造影剂，针对肿瘤的特异性造影效果优异。测试例的结果显示，本发明提供的钆特酸衍生物对乳腺癌细胞具有优异的靶向性。

技术研发人员：戴利雄,徐维元,叶方富
受保护的技术使用者：国科温州研究院（温州生物材料与工程研究所）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22