一种地巴唑类药物与苦杏仁酸的共晶晶型的制备与应用以及药物组合物

本发明属于药物共晶晶型，涉及一种地巴唑(2-苄基苯并咪唑)及其盐酸盐形式药物与苦杏仁酸的药物共晶晶型的制备方法与应用以及含有该共晶晶型的药物组合物。

背景技术：

1、

2、地巴唑(bendazol)化学名为2-苄基苯并咪唑(c14h12n2，式ⅰ)，地巴唑可溶于乙醇、热苯、冰醋酸，在水中溶解度很差。地巴唑可以直接松弛血管平滑肌，使血管扩张、阻力下降从而降低血压，适用于轻症高血压，或与其他降压药联用增强降压疗效。目前市场上流通的地巴唑药品是盐酸地巴唑(c14h12n2·hcl，式ⅱ)，在水中溶解度仍未提高至理想状态。地巴唑在生物药剂学分类系统中，溶解度低，渗透性高，属于bcs ii类化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供一种稳定性、溶出性、生物利用度等方面具有突出优势的巴唑类药物与苦杏仁酸的共晶晶型及其制备方法与在制备预防或治疗高血压的药物中的应用。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

3、为了提高其溶解度和生物利用度，本发明通过共结晶技术改善地巴唑的溶解性质，将有利于提升其治疗效果。为获得理想的药物共晶晶型，共晶晶型形成物的选择是关键步骤。苦杏仁酸又称扁桃酸，为白色斜方片状结晶，易溶于热水、乙醚、异丙醇与乙醇，苦杏仁酸无毒副作用，是理想的共晶晶型形成物。

4、本发明的第一方面提供一种地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型，包括摩尔比2:1的地巴唑类药物与阿替洛尔；其中，所述地巴唑类药物为地巴唑或盐酸地巴唑；

5、地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型，使用cu kα射线测得的x-射线粉末衍射图在衍射角度2θ为9.2°、13.8°、15.9°、17.2°、17.8°、18.4°、19.5°、20.1°、20.5°、22.0°、23.1°、24.1°、27.7°处具有特征峰；

6、盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型，使用cu kα射线测得的x-射线粉末衍射图在衍射角度2θ为8.3°、10.9°、11.9°、13.6°、14.7°、16.0°、17.7°、18.2°、19.6°、19.9°、21.1°、22.6°、24.7°、25.7°、27.4°、28.0°、28.6°、29.5°处具有特征峰。

7、进一步地，所述地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的差示扫描量热曲线在150℃有吸热峰；所述盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的差示扫描量热曲线在126℃有吸热峰。

8、本发明的第二方面提供一种地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的制备方法，包括：将地巴唑类药物与苦杏仁酸于有机溶剂中在40～90℃下混合，冷却至5～25℃后持续搅拌，过滤，30～80℃下干燥，得到地巴唑类药物与苦杏仁酸共晶晶型。

9、进一步地，所述地巴唑类药物与苦杏仁酸的总质量与有机溶剂的体积用量之比为1g:(5～25)ml；所述有机溶剂为水、醇类溶剂、乙酸乙酯、氯仿、乙腈或丙酮中的一种。

10、进一步地，冷却后，持续搅拌时间为1～10h。

11、本发明的第三方面提供一种地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的制备方法，包括：将地巴唑类药物与苦杏仁酸于有机溶剂中混合，在15～60℃下持续搅拌2～48h，过滤，30～80℃下干燥，得到地巴唑类药物与苦杏仁酸共晶晶型。

12、进一步地，所述地巴唑类药物与苦杏仁酸的总质量与有机溶剂的体积用量之比为1g:(5～25)ml；所述有机溶剂为水、醇类溶剂、乙酸乙酯、氯仿、乙腈或丙酮中的一种。

13、本发明的第四方面提供一种地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的制备方法，包括：将地巴唑类药物与苦杏仁酸于有机溶剂中混合机械球磨，得到地巴唑类药物与苦杏仁酸共晶晶型。

14、进一步地，所述地巴唑类药物与苦杏仁酸的总质量与有机溶剂的体积用量之比为1g:(20～200)μl。

15、进一步地，所述有机溶剂为水、醇类溶剂、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的一种。

16、进一步地，机械球磨条件为：频率1-10次/秒，研磨时长10-100分钟。

17、本发明的第五方面提供一种药物组合物，包括地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型，和药学上可接受的赋性剂。

18、本发明的第六方面提供一种地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的应用，包括将所述地巴唑类药物与苦杏仁酸共晶晶型用于制备预防或治疗高血压的药物。

19、本发明通过晶体工程学技术将地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共结晶，制备了地巴唑-苦杏仁酸共晶晶型和盐酸地巴唑-苦杏仁酸共晶晶型。利用苦杏仁酸水溶性远高于地巴唑或盐酸地巴唑这一特点，在不改变地巴唑药物本身降压药理作用的前提下，通过增强地巴唑或盐酸地巴唑的溶出行为，为提高地巴唑类药物的生物利用度奠定基础。

20、与现有技术相比，本发明具有以下特点：

21、1)本发明中的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸的共晶晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，可以获得稳定的地巴唑与苦杏仁酸和盐酸地巴唑与苦杏仁酸的共晶晶型，且晶型的纯度高，达到99.9％以上；

22、2)本发明中的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸的共晶晶型溶出速度快，地巴唑-苦杏仁酸共晶晶型在10分钟时溶出度是地巴唑的6倍；盐酸地巴唑-苦杏仁酸共晶晶型在15分钟时溶出度是盐酸地巴唑的9倍，相比地巴唑/盐酸地巴唑更快。综上，所得的共晶晶型溶出速度有了较大提升，可以开发生物利用度更高、疗效更好的地巴唑/盐酸地巴唑改良型制剂；

23、3)本发明的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸的共晶晶型在制备预防或治疗高血压的药物中具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.一种地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型，其特征在于，包括摩尔比2:1的地巴唑类药物与阿替洛尔；其中，所述地巴唑类药物为地巴唑或盐酸地巴唑；

2.根据权利要求1所述的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型，其特征在于，所述地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的差示扫描量热曲线在150℃有吸热峰；所述盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的差示扫描量热曲线在126℃有吸热峰。

3.一种如权利要求1或2所述的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括：将地巴唑类药物与苦杏仁酸于有机溶剂中在40～90℃下混合，冷却至5～25℃后持续搅拌，过滤，30～80℃下干燥，得到地巴唑类药物与苦杏仁酸共晶晶型。

4.根据权利要求1所述的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的制备方法，其特征在于，所述地巴唑类药物与苦杏仁酸的总质量与有机溶剂的体积用量之比为1g:(5～25)ml；所述有机溶剂为水、醇类溶剂、乙酸乙酯、氯仿、乙腈或丙酮中的一种。

5.一种如权利要求1或2所述的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括：将地巴唑类药物与苦杏仁酸于有机溶剂中混合，在15～60℃下持续搅拌2～48h，过滤，30～80℃下干燥，得到地巴唑类药物与苦杏仁酸共晶晶型。

6.根据权利要求5所述的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的制备方法，其特征在于，所述地巴唑类药物与苦杏仁酸的总质量与有机溶剂的体积用量之比为1g:(5～25)ml；所述有机溶剂为水、醇类溶剂、乙酸乙酯、氯仿、乙腈或丙酮中的一种。

7.一种如权利要求1或2所述的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括：将地巴唑类药物与苦杏仁酸于有机溶剂中混合机械球磨，得到地巴唑类药物与苦杏仁酸共晶晶型。

8.根据权利要求7所述的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的制备方法，其特征在于，所述地巴唑类药物与苦杏仁酸的总质量与有机溶剂的体积用量之比为1g:(20～200)μl，所述有机溶剂为水、醇类溶剂、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的一种，机械球磨条件为：频率1-10次/秒，研磨时长10-100分钟。

9.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型，和药学上可接受的赋性剂。

10.一种如权利要求1或2所述的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸共晶晶型的应用，其特征在于，所述地巴唑类药物与苦杏仁酸共晶晶型用于制备预防或治疗高血压的药物。

技术总结
本发明涉及一种地巴唑类药物与苦杏仁酸的共晶晶型的制备与应用以及药物组合物，制备方法包括冷却结晶法、混悬液搅拌法以及机械球磨法。与现有技术相比，本发明中的地巴唑/盐酸地巴唑与苦杏仁酸的共晶晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，可以获得稳定的地巴唑与苦杏仁酸和盐酸地巴唑与苦杏仁酸的共晶晶型，且晶型的纯度高，达到99.9％以上，地巴唑/盐酸地巴唑溶出速度快，在制备预防或治疗高血压的药物中具有广阔的应用前景。

技术研发人员：吴范宏,朱冉冉,曹阳,宋利星
受保护的技术使用者：上海应用技术大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25