一种化合物及其制备方法和用途

本发明涉及天然药物化学领域，具体涉及一种化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、阿尔兹海默症(alzheimer’s disease，ad)是一种严重威胁老年人身体健康的神经退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失认和行为改变等全面性痴呆表现为特征。ad发病率高，病程冗长，危害巨大。目前临床上常用的ad治疗药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲和加兰他敏等)和nmda受体拮抗剂美金刚，但这些药物仅能改善相关症状，不能延缓和阻止疾病的发展或达到治愈ad的作用。ad发病机制复杂，影响因素众多，现在比较公认的病理学特征是脑内β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，aβ)过度沉积形成的老年斑所产生的神经毒性，从而致使中枢神经系统的胆碱能神经元死亡和丢失等。因此，抑制aβ沉积或减轻aβ对神经元细胞的损伤是抗ad药物开发的主要方向之一。

2、阿尔茨海默症病理机制复杂，西药研发多针对单一靶点或单一作用通路，均未取得良效，而中药复方具有多靶点、多通道、多样性等优点，近年关于中药复方治疗ad的临床疗效评估及中药药理机制研究均有积极意义的结果，故中医药治疗阿尔茨海默症方面有着广阔前景。白术为常用温补药，具有安胎、止汗、燥湿利水、健脾益气等功效，白术具有多种成分，发挥主要药效成分为挥发性成分、多糖类、内酯类、苷类等，目前针对白术化学成分的研究多集中在内酯类、挥发性成分及多糖类。白术内酯ⅰ作为白术重要成分之一，在不同疾病治疗领域均有关于白术内酯ⅰ的药理学研究，有研究表明白术内酯ⅰ通过抑制氧化应激损伤诱导的脑血管内皮细胞凋亡，从而对血脑屏障具有一定的保护作用，有一定的神经保护作用。但是白术内酯ⅰ的抗ad活性较弱，且在碱性条件下结构不稳定，易分解，影响其在抗ad药物开发中的应用。基于以上背景，本发明旨在利用白术内酯ⅰ骨架的特殊性，对其进行化学结构改造修饰，以期望得到稳定性更好，抗ad活性更高的化合物。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、针对现有技术的不足，本发明提供了一种用于治疗或预防阿尔茨海默症的化合物及其制备方法。

3、(二)技术方案

4、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

5、一方面，本发明提供了一种化合物，所述化合物的为白术内酯ⅰ的衍生物，其化学结构式为(ⅰ)

6、

7、进一步地，式(ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。

8、另一方面，本发明提供了一种化合物的用途，式(ⅰ)所示化合物用于制备治疗或预防阿尔茨海默症的药物。

9、又一方面，本发明还提供了一种用于治疗阿尔茨海默症的药物组合物，所述药物组合包含有效量的式(ⅰ)和药学上可接受的载体。

10、进一步地，所述药物组合物为胶囊剂、片剂、注射剂、颗粒剂、丸剂或散剂。

11、再一方面，本发明还提供了一种化合物的制备方法，包括以下步骤：

12、(1)将白术内酯ⅰ和二氧化硒溶解在无水二氧六环溶剂中，氮气保护下，加热至80-90℃，搅拌反应2-3h，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去二氧六环，随后加入乙酸乙酯，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗2-3次，再用去离子水洗3-5次，随后分离有机相，有机相浓缩干燥后得到中间体1；中间体1其化学结构式为式(ⅱ)

13、

14、(2)将中间体1溶于二氯甲烷后再加入n,n'-羰基二咪唑(cdi)，室温搅拌12-16h后加入质量分数为25-30％的氨水，继续搅拌过夜；反应结束后在反应液中加入二氯甲烷，再用去离子水洗3-5次，随后分离有机相，有机相浓缩干燥后得到中间体2；中间体2其化学结构式为式(ⅲ)

15、

16、(3)将中间体2溶于乙醇，再加入质量分数为80-85％的水合肼，然后在氮气保护下加热至40-50℃，反应36-48h，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，随后加入乙酸乙酯，再用去离子水洗3-5次，随后分离有机相，有机相浓缩干燥后得到式(ⅰ)所示化合物。

17、(三)有益效果

18、阿尔茨海默症是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。临床表现为认知和记忆功能的不可逆恶化，其主要因素为脑内过度沉积的aβ对神经元造成损伤。本发明利用白术内酯ⅰ骨架的特殊性，对其进行化学结构改造修饰，得到白术内酯ⅰ的衍生物，其化学结构式为(ⅰ)。本发明提供的化合物能够提高aβ25-35诱导的sh-sy5y细胞损伤的细胞存活率，具有保护aβ引起的神经细胞损伤的作用，具有开发成为抗阿尔茨海默症药物的前景。

技术特征：

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的为白术内酯ⅰ的衍生物，其化学结构式为(ⅰ)

2.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于，式(ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。

3.如权利要求1所述的一种化合物的用途，其特征在于，式(ⅰ)所示化合物用于制备治疗或预防阿尔茨海默症的药物。

4.一种用于治疗或预防阿尔茨海默症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合包含有效量的式(ⅰ)和药学上可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的一种用于治疗或预防阿尔茨海默症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊剂、片剂、注射剂、颗粒剂、丸剂或散剂。

6.如权利要求1所述的一种化合物的制备方法，其特征在于，式(ⅰ)所示化合物按照以下步骤制备：

技术总结
本发明提供一种化合物及其制备方法和用途，涉及天然药物化学领域。本发明利用白术内酯Ⅰ骨架的特殊性，对其进行化学结构改造修饰，得到白术内酯Ⅰ的衍生物，其化学结构式为(Ⅰ)。本发明提供的化合物能够提高Aβ<subgt;25‑35</subgt;诱导的SH‑SY5Y细胞损伤的细胞存活率，具有保护Aβ引起的神经细胞损伤的作用，具有开发成为抗阿尔兹海默症药物的前景。

技术研发人员：李中华,张振强,马金莲,马慧芬,孙意冉,张培旭,宋军营,肖冰玉,杨计歌,孙天成
受保护的技术使用者：河南中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25