一种辅氨酸衍生物的合成方法与流程

本申请涉及合成领域，尤其是涉及一种辅氨酸衍生物的合成方法。

背景技术：

1、辅氨酸衍生物是指由辅氨酸(n-乙酰-l-半胱氨酸)分子结构经过化学修饰或合成而得到的化合物。辅氨酸是一种非必需氨基酸，它在生物体内参与多种生物化学反应，如合成谷胱甘肽(一种重要的抗氧化剂)和辅酶a(参与能量代谢)等。辅氨酸衍生物可以通过改变辅氨酸分子中的基团或结构，改变其生物活性和药理特性。常见的辅氨酸衍生物如n-乙酰辅酶a、辅酶a、l-羟基脯氨酸衍生物等。

2、其中l-羟基脯氨酸衍生物现有合成工艺如下：

3、s1、混合溶剂(thf)和原料(反式-n-fmoc-l-4-羟脯氨酸)，滴加硼烷，硼烷还原后，旋蒸除去溶剂，加盐酸水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取产物，干燥，旋蒸得到产物。

4、s2、对s1步骤中的产物，加入dmtr保护基，再进行过柱提纯，得到白色固体产物。

5、s3、对s2的产物使用哌啶脱出fmoc保护基，再通过过柱方法进行提纯。

6、针对上述工艺中，发明人认为存在的缺陷在于：在s1步骤中，采用盐酸水溶液产生有机废液，容易污染环境，且工艺繁琐；在s2步骤中，采用过柱方法，提纯操作比较复杂；在s3中采用使用哌啶脱出fmoc保护基，且同样使用过柱方法提纯，成本较高，且操作复杂。

技术实现思路

1、为了改善现有工艺中操作复杂、成本高且容易产生有机废液的问题，本申请提供一种辅氨酸衍生物的合成方法。

2、本申请提供的一种辅氨酸衍生物的合成方法采用如下的技术方案：

3、一种辅氨酸衍生物的合成方法，反应路线如下：

4、

5、在一个具体的可实施方案中，在step1中，将thf和反式-n-fmoc-l-4-羟脯氨酸进行混合，升温至45～55℃并进行控温，滴加硼烷络合物，滴毕后升温至60～70℃，待反应完全后，滴加甲醇淬灭，旋蒸除去溶剂，用甲醇缩带，再用乙腈缩带，得到的固体再加入乙腈并进行打浆，离心，过滤得s1。

6、在一个具体的可实施方案中，在step1中，甲醇缩带重复1～4次，乙腈缩带1～3次。

7、在一个具体的可实施方案中，所述硼烷络合物与反式-n-fmoc-l-4-羟脯氨酸的摩尔比为1.4～2:1。

8、在一个具体的可实施方案中，在step1中，所述硼烷络合物包括硼烷四氢呋喃和硼烷二甲硫醚中一种。

9、在一个具体的可实施方案中，在step2中，将thf、s1、et3n进行混合，降温并控温在-10～0℃，缓慢加入dmtrcl，升温至16～26℃并进行控温反应，直至反应完毕，过滤，除去三乙胺盐酸盐，加入甲醇淬灭反应，浓缩母液，用甲醇缩带，抽滤，淋洗，烘干得s2。

10、在一个具体的可实施方案中，在step2中，甲醇缩带重复1～4次。

11、在一个具体的可实施方案中，所述et3n与s1的摩尔比为1.5～3:1。

12、在一个具体的可实施方案中，所述dmtrcl与s1的摩尔比为1.1～1.3:1。

13、在一个具体的可实施方案中，在step3中，将s2和k2co3混合，控温25～35℃，搅拌10-16h，反应结束后，过滤，旋蒸浓缩，再次滤盐，得到母液，加入正庚烷萃取洗杂，残留相加dcm和水萃取分液,水相再加dcm萃取一遍，油相干燥，过滤，油相30℃旋干得到最后产品。

14、在一个具体的可实施方案中，在step3中，加入正庚烷萃取洗杂重复1～4遍。

15、在一个具体的可实施方案中，所述k2co3与s2的摩尔比为1.5～3:1。

16、综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：与现有合成工艺相比，本合成工艺在step1中避免使用盐酸水溶液，减少了操作和有机废液；在step2中，直接在甲醇缩带过程中析出产物，避免了过柱操作，适合工业生产。在step3中，应用了碳酸钾替代哌啶，节省成本，且得到最后产品可以直接用于下步酸胺缩合反应。

技术特征：

1.一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：在step1中，将thf和反式-n-fmoc-l-4-羟脯氨酸进行混合，升温至45～55℃并进行控温，滴加硼烷络合物，滴毕后升温至60～70℃，待反应完全后，滴加甲醇淬灭，旋蒸除去溶剂，用甲醇缩带，再用乙腈缩带，得到的固体再加入乙腈并进行打浆，离心，过滤得s1。

3.根据权利要求2所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：在step1中，甲醇缩带重复1～4次，乙腈缩带1～3次。

4.根据权利要求2所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述硼烷络合物与反式-n-fmoc-l-4-羟脯氨酸的摩尔比为1.6:1。

5.根据权利要求2所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：在step1中，所述硼烷络合物包括硼烷四氢呋喃和硼烷二甲硫醚中一种。

6.根据权利要求1所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：在step2中，将thf、s1、et3n进行混合，降温并控温在-10～0℃，缓慢加入dmtrcl，升温至16～26℃并进行控温反应，直至反应完毕，过滤，除去三乙胺盐酸盐，加入甲醇淬灭反应，浓缩母液，用甲醇缩带，抽滤，淋洗，烘干得s2。

7.根据权利要求6所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：在step2中，甲醇缩带重复1～4次。

8.根据权利要求6所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述et3n与s1的摩尔比为2:1。

9.根据权利要求6所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述dmtrcl与s1的摩尔比为1.25:1。

10.根据权利要求9所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：在step3中，将s2和k2co3混合，控温25～35℃，搅拌10-16h，反应结束后，过滤，旋蒸浓缩，再次滤盐，得到母液，加入正庚烷萃取洗杂，残留相加dcm和水萃取分液,水相再加dcm萃取一遍，油相干燥，过滤，油相30℃旋干得到最后产品。

11.根据权利要求10所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：在step3中，加入正庚烷萃取洗杂重复1～4遍。

12.根据权利要求10所述的一种辅氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述k2co3与s2的摩尔比为2:1。

技术总结
本申请涉及一种辅氨酸衍生物的合成方法，其步骤为：将THF和反式‑N‑Fmoc‑L‑4‑羟脯氨酸进行混合，滴加BH3/THF；滴加甲醇淬灭，旋蒸，甲醇缩带，乙腈缩带；加入乙腈并进行打浆，离心，过滤得S1；将THF、S1、Et3N混合，加入DMTrCl；过滤，加入甲醇，浓缩母液，用甲醇缩带，抽滤，淋洗，烘干得S2；将S2和K2CO3混合，搅拌，过滤，旋蒸浓缩，滤盐，得母液，加入正庚烷萃取洗杂，残留相加DCM和水萃取分液,水相加DCM萃取，油相干燥，过滤，油相旋干。本申请具有效果在于：避免使用盐酸水溶液，减少操作和有机废液；直接在甲醇缩带过程中析出产物，避免过柱操作，适合工业生产；应用碳酸钾替代哌啶，节省成本，且得到产品可直接用于下步酸胺缩合反应。

技术研发人员：梅黎君,赵超,陆嘉瑜,黄秋萍
受保护的技术使用者：康羽生命科学技术（苏州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22