一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法

本发明涉及化学合成，特别涉及一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法。

背景技术：

1、酮基布洛芬(ketoprofen)是一种非甾体解热镇痛抗炎药(nsaids)，属于芳基丙酸类化合物，酮基布洛芬能抑制人体内环氧合酶(cox)的活性，进而阻止致炎症物质前列腺素的合成，治疗患者的疼痛、发热等症状。

2、当前，酮基布洛芬的合成方法主要有以下两种。第一种为浙江九州药业的工业化合成路线(j.org.chem.1968,31,602-603.)，首先以邻氯苯甲酸为原料，在碱性条件下被丙腈α取代并重排至间位得到3-(1-氰乙基)苯甲酸，由于存在氨基钠直接取代的两种副产物，该步收率49％。经五氯化磷制得酰氯后在三氯化铝作用下与苯发生friedel-crafts反应得到2-(3-苯甲酰基苯基)-丙腈，最后水解氰基得到酮基布洛芬。这条路线首步即有副产物生成，收率仅49％，导致整条路线总收率较低。

3、

4、另一种合成路线为重庆西南合成医药集团的合成路线(沈瑞珠,酮基布洛芬生产工艺研究.重庆市,西南合成制药厂,2006-01-01.)，以苯乙酮为起始原料，与多聚甲醛在三氯化铝的作用下发生blanc氯甲基化反应得到3-氯甲基苯乙酮，再与苯继续发生friedel-crafts反应得到3-苄基苯乙酮，后者经darzen反应得到2-(3-苄基苯基)-丙醛，最后用酸性高锰酸钾同时氧化醛基和苄位得到酮基布洛芬。这条路线总收率较低，小于40％。

5、

6、基于两种现行工业化合成路线的收率均较低，发展一种工艺简单、成本低廉、收率优良的酮基布洛芬制备方法具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提出了一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，该合成方法中用到反应物均为常规试剂且条件稳定可控，操作简单安全，原料易得，反应后处理简单。

2、为解决上述技术问题，本发明提供一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，至少包括以下步骤：

3、s1、将环己酮溶于有机溶剂后，加入四氢吡咯、除水剂发生烯胺化反应得到1-吡咯烷-1-环己烯；

4、s2、将1-吡咯烷-1-环己烯溶于有机溶剂中，之后加入卤化苄发生取代反应；取代反应结束后，将取代反应产物溶于有机溶剂中，在质子酸作用下水解烯胺制得2-苄基环己酮；

5、s3、将2-苄基环己酮溶于有机溶剂中，加入丙酮酸酯、碱、路易斯酸，反应得到二氢苯并呋喃酮；

6、s4、所述二氢苯并呋喃酮与用于热解芳构化的促进剂反应得到脱氧酮基布洛芬，之后将脱氧酮基布洛芬在有机溶剂体系中重结晶提纯；

7、s5、将提纯后的所述脱氧酮基布洛芬溶于有机溶剂中，在叔丁醇钠作用下经氧气氧化后，将氧化后的产物在有机溶剂体系中经重结晶提纯，得到所述酮基布洛芬。

8、进一步的，步骤s1中所述除水剂包括无水硫酸镁、分子筛、分子筛中的任意一种；步骤s1中所述有机溶剂包括甲苯、苯、环己烷、正己烷、二氯甲烷中的任意一种。

9、进一步的，步骤s1的反应温度为25～85℃，反应时间为20～40h；步骤s1中所述环己酮与四氢吡咯的摩尔比为1:(1.2～2.0)。

10、进一步的，步骤s2中所述卤化苄包括溴化苄、氯化苄中的任意一种；所述质子酸包括纯水、盐酸、冰乙酸、硫酸中的任意一种；步骤s2中所述有机溶剂包括1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的任意一种。

11、优选地，所述质子酸为盐酸，所用盐酸水溶液的浓度为1～10％。

12、进一步的，步骤s2中取代反应的温度为25～105℃，反应时间为5～17h；水解反应的温度为25～105℃，反应时间为5～60min；所述1-吡咯烷-1-环己烯与卤化苄的摩尔比为1:(1.05～1.50)。

13、进一步的，步骤s3中，所述丙酮酸酯包括丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、丙酮酸叔丁酯中的任意一种；所述路易斯酸包括对乙醚合三氟化硼、四氯化钛、三氯化铝中的任意一种；所述碱包括三乙胺、三正丁胺、n,n-二异丙基乙胺、三(2-马来酰亚胺基乙基)胺中的任意一种；所述有机溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的任意一种。

14、进一步的，步骤s3的反应温度为-78℃～25℃，反应时间为12～24h，所述2-苄基环己酮与所述丙酮酸酯的摩尔比为1:(1.2～2.0)，所述2-苄基环己酮与路易斯酸的摩尔比为1:(1.2～3.0)，所述2-苄基环己酮与碱的摩尔比为1:(1.5～3.0)。

15、进一步的，步骤4中所述促进剂包括吡啶盐酸盐、醋酸钾、醋酸钠中的任意一种；步骤4中有机溶剂体系包括乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚-正己烷、乙醚-乙酸乙酯、二氯甲烷-正己烷、二氯甲烷-乙酸乙酯、丙酮-正己烷、丙酮-乙酸乙酯中的任意一种；步骤4的反应温度为200～300℃，反应时间为10～24h，所述二氢苯并呋喃酮与促进剂的摩尔比为1:(5.0～15.0)。

16、进一步的，步骤5中所述有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃中的任意一种；步骤5中所述有机溶剂体系包括乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙醚-正己烷、乙醚-乙酸乙酯、二氯甲烷-正己烷、甲苯-石油醚、丙酮-正己烷、丙酮-乙酸乙酯、中的任意一种。

17、进一步的，步骤5的反应温度为20～60℃，反应时间为1～10h，所述脱氧酮基布洛芬与叔丁醇钠的摩尔比为1:(1.5～20.0)。

18、综上所述，本发明具有以下有益效果：

19、本发明提供了一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，该合成方法以环己酮为起始物质，经stork烯胺化得到中间体1-吡咯烷-1-环己烯，收率97％，中间体1-吡咯烷-1-环己烯可不经纯化，经简单萃取后与卤化苄发生取代反应，再经水解生成2-苄基环己酮，卤代与水解可在同一溶剂中以一个操作单元的形式进行，收率95％。2-苄基环己酮在路易斯酸的作用下发生aldol缩合与内酯化串联反应生成中间体二氢苯并呋喃酮，经简单萃取后以粗品加入吡啶盐酸盐在高温下发生热解芳构化反应得到脱氧酮基布洛芬，以双溶剂体系重结晶可除杂得纯品脱氧酮基布洛芬。包括重结晶在内，缩合与内酯化串联反应与热解芳构化反应两步收率达到91％。脱氧酮洛芬经叔丁醇钠与氧气氧化苄位得到酮基布洛芬粗品，再经双溶剂体系重结晶得到纯品酮基布洛芬，包括重结晶在内收率93％，同时避免了高锰酸钾氧化剂的使用，减少重金属污染。该路线合计共5步，总收率达到78％。较现行使用酮基布洛芬合成路线，各步均无副产物生成，不会因副产物的生成导致收率下降，最终收率较高。该合成方法中用到反应物均为常规试剂且条件稳定可控，操作简单安全，原料易得，反应后处理简单。

技术特征：

1.一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于，至少包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于：步骤s1中所述除水剂包括无水硫酸镁、分子筛、分子筛中的任意一种；步骤s1中所述有机溶剂包括甲苯、苯、环己烷、正己烷、二氯甲烷中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于：步骤s1的反应温度为25～85℃，反应时间为20～40h；步骤s1中所述环己酮与四氢吡咯的摩尔比为1:(1.2～2.0)。

4.根据权利要求1所述的一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于：步骤s2中所述卤化苄包括溴化苄、氯化苄中的任意一种；所述质子酸包括纯水、盐酸、冰乙酸、硫酸中的任意一种；步骤s2中所述有机溶剂包括1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于：步骤s2中取代反应的温度为25～105℃，反应时间为5～17h；水解反应的温度为25～105℃，反应时间为5～60min；所述1-吡咯烷-1-环己烯与卤化苄的摩尔比为1:(1.05～1.50)。

6.根据权利要求1所述的一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于：步骤s3中，所述丙酮酸酯包括丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、丙酮酸叔丁酯中的任意一种；所述路易斯酸包括对乙醚合三氟化硼、四氯化钛、三氯化铝中的任意一种；所述碱包括三乙胺、三正丁胺、n,n-二异丙基乙胺、三(2-马来酰亚胺基乙基)胺中的任意一种；所述有机溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于：步骤s3的反应温度为-78℃～25℃，反应时间为12～24h，所述2-苄基环己酮与所述丙酮酸酯的摩尔比为1:(1.2～2.0)，所述2-苄基环己酮与路易斯酸的摩尔比为1:(1.2～3.0)，所述2-苄基环己酮与碱的摩尔比为1:(1.5～3.0)。

8.根据权利要求1所述的一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于：步骤4中所述促进剂包括吡啶盐酸盐、醋酸钾、醋酸钠中的任意一种；步骤4中有机溶剂体系包括乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚-正己烷、乙醚-乙酸乙酯、二氯甲烷-正己烷、二氯甲烷-乙酸乙酯、丙酮-正己烷、丙酮-乙酸乙酯中的任意一种；步骤4的反应温度为200～300℃，反应时间为10～24h，所述二氢苯并呋喃酮与促进剂的摩尔比为1:(5.0～15.0)。

9.根据权利要求1所述的一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于：步骤5中所述有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃中的任意一种；步骤5中所述有机溶剂体系包括乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙醚-正己烷、乙醚-乙酸乙酯、二氯甲烷-正己烷、甲苯-石油醚、丙酮-正己烷、丙酮-乙酸乙酯、中的任意一种。

10.根据权利要求1所述的一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，其特征在于：步骤5的反应温度为20～60℃，反应时间为1～10h，所述脱氧酮基布洛芬与叔丁醇钠的摩尔比为1:(1.5～20.0)。

技术总结
本发明涉及一种经热解芳构化反应合成酮基布洛芬的方法，该合成方法以环己酮为起始物质，经Stork烯胺化得到中间体1‑吡咯烷‑1‑环己烯，中间体1‑吡咯烷‑1‑环己烯与卤化苄发生取代反应，再经水解生成2‑苄基环己酮。2‑苄基环己酮在路易斯酸的作用下发生Aldol缩合与内酯化串联反应生成中间体二氢苯并呋喃酮，之后再在高温下发生热解芳构化反应得到脱氧酮基布洛芬，脱氧酮基布洛芬经苄位氧化得到酮基布洛芬。该合成方法中用到反应物均为常规试剂且条件稳定可控，操作简单安全，原料易得，反应后处理简单。

技术研发人员：陈芬儿,宋丽丽,刘志刚
受保护的技术使用者：复旦大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25