一种2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺的制作方法

本发明属于有机合成，具体涉及一种2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺。

背景技术：

1、ras蛋白是一类与gtp/gdp结合并具有gtp水解酶活性的小g蛋白。由于 ras 在许多重要细胞信号网络的轴上处于中心位置，因此它们与许多癌症标志有关，目前已经在所有人类肿瘤的大约1/5中发现了突变引起的ras蛋白激活。ras蛋白其有三个家族成员:hras、kras和nras。kras突变是ras家族中最常见的突变类型，占ras突变的85%，大约30%的肿瘤都存在kras突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。kras突变有多种类型，其中最常见的突变之一是g12c突变, 在非小细胞肺癌中发生的比例约为14%，在结肠癌中的比例约为4%，在胰腺癌中的比例约为2.9%。近年来，对一线治疗未能奏效或已停药的kras g12c突变阳性nsclc患者而言，临床治疗选择相当有限，存在较高的医疗需求缺口。直到2021年5月28日，索托拉西布（sotorasib，amg-510）获得fda加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的kras g12c突变的非小细胞肺癌（nsclc）患者。这是全球首款针对kras的靶向药，具有里程碑式的意义。

2、2-异丙基-氨基-4-甲基吡啶是合成索托拉西布的关键中间体，也是当前许多药物分子的中间体，如o-glcnac水解酶(oga)抑制剂。oga抑制剂可用于预防或治疗tau病变， 特别是选自下组的tau病变，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹、唐氏综合征、额颞叶痴呆、伴有帕金森综合征-17的额颞痴呆、皮克氏病、皮质基底节变性和嗜银颗粒疾病；或者伴有tau病理学的神经退行性疾病，特别是选自由c9orf72突变引起的肌萎缩侧索硬化或额颞叶痴呆的神经退行性疾病。

3、目前工业上，2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成报道不多，专利合成路线主要是下面两种：

4、方法一：原研安进公司的us20190374542a，路线如下：

5、

6、工艺过程是，以2-溴-3-氨基-4-甲基吡啶为原料，加入pd(dppf)cl2和异丙基溴化锌，经过negishi coupling反应得到2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺。该方法用到了价格昂贵的钯催化剂和有机锌试剂，成本较高；另外原料2-溴-3-氨基-4-甲基吡啶也不是一个商业化的大宗商品，不易获得且价格较贵。

7、方法二：强生公司的wo2019243535a，合成路线如下：

8、

9、工艺过程是，以2-溴-3-氨基-4-甲基吡啶为原料，与异丙烯基硼酸频哪醇酯进行suzuki偶联得到化合物iv，然后再用钯碳氢化，得到产品2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺。该方法同样是以2-溴-3-氨基-4-甲基吡啶为原料，且两步都用到了钯催化剂，导致金属催化剂用量大，原料成本高，三废高，环境污染大。

10、因此针对2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的制备，需要研发一种避免使用昂贵金属催化剂、原料易获得、环保、操作简便、适合工业化生产的新路线和工艺。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术中原料不易得，使用昂贵金属催化剂成本高的问题，提供一种2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，该工艺原料易得、成本低、三废少。

2、本发明解决上述问题所采用的技术方案为：一种2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，合成路线为：

3、

4、合成步骤为：

5、以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为起始物料，加入溶剂、催化剂，再滴加格氏试剂，反应得到2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺。

6、其中，反应温度为50-120℃，反应时间2-16h。

7、优选的，步骤中所述催化剂为ni(dppp)cl2，ni(acac)2，ni(dppe)cl2等镍催化剂，与化合物ii的摩尔比为0.01-0.2:1。

8、优选的，步骤中所述催化剂由镍催化剂与配体混配而成；所述配体为三(1-金刚烷基)磷，与镍催化剂的摩尔比为0.1-1:1。

9、优选的，步骤中所述格氏试剂是异丙基氯化镁、异丙基溴化镁，与化合物ii的摩尔比为1.0-3.0:1。

10、优选的，所述步骤在溶剂体系中进行，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等、有机醚类溶剂的至少一种。

11、与现有技术相比，本发明的优点在于：

12、本发明使用的原料2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，为工业化产品，易获得且价格低廉。

13、本发明使用的催化剂是镍催化剂，价格便宜且用量低，避免了原来昂贵的钯催化剂，大大降低了原料成本。另外使用的格氏试剂也是广泛使用的异丙基氯化镁或异丙基溴化镁，简便、经济。

14、本发明使用的配体是三(1-金刚烷基)磷，添加后可使反应收率提高。另外三(1-金刚烷基)磷比常用的三叔丁基膦安全，因为三叔丁基膦暴露在空气中会自燃，不适合放大生产。

15、本发明路线，为一步kumada coupling反应，步骤短，收率高，副产物少，分离纯化容易，克服了现有技术高成本、原料不易得的缺陷，从而实现商业化生产的目的。

16、综上，本发明以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为起始物料，与镍催化剂、格氏试剂，进行一步kumada coupling反应得到产品2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺。本发明的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，步骤短，原料易得，且不需要使用昂贵的钯金属催化剂，成本低，收率高，工艺过程简单，三废少，适合工业化放大生产。

技术特征：

1.一种2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，其特征在于，所述工艺是：

2.根据权利要求1所述的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，其特征在于：所述镍催化剂与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为0.01-0.2:1。

3.根据权利要求2所述的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，其特征在于：所述镍催化剂为ni(dppp)cl2，ni(acac)2，ni(dppe)cl2的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，其特征在于：所述催化剂为镍催化剂与配体混合而成；所述配体为三(1-金刚烷基)磷，与镍催化剂的摩尔比为0.1-1:1。

5.根据权利要求1所述的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，其特征在于：所述格氏试剂是异丙基氯化镁和/或异丙基溴化镁。

6.根据权利要求5所述的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，其特征在于：所述格氏试剂与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1.0-3.0:1。

7.根据权利要求1所述的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，其特征在于：所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、有机醚类溶剂的至少一种。

8.根据权利要求1所述的2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成工艺，其特征在于：反应温度为50-120℃，反应时间2-16h。

技术总结
本发明涉及一种2‑异丙基‑4‑甲基吡啶‑3‑胺的合成工艺，以2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶为起始物料，与镍催化剂、格氏试剂，进行一步Kumada coupling反应得到产品2‑异丙基‑4‑甲基吡啶‑3‑胺。本发明的2‑异丙基‑4‑甲基吡啶‑3‑胺的合成工艺，步骤短，原料易得，且不需要使用昂贵的钯金属催化剂，成本低，收率高，工艺过程简单，三废少，适合工业化放大生产。

技术研发人员：汪静莉,薛红玉,高桂祥,汪海,梁朝阳
受保护的技术使用者：苏利制药科技江阴有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1