同源重组修复基因在预测肺癌伴多原发癌患者药物敏感性中的应用的制作方法

本发明涉及基因检测，具体涉及到一种同源重组修复基因在预测肺癌伴多原发癌患者药物敏感性中的应用，尤其涉及一种hjr通路相关基因的突变在预测肺癌伴多原发癌患者对parp抑制剂敏感性中的应用。

背景技术：

1、肺癌伴多原发癌是指含有肺癌的多原发癌(multiple primary malignancies,mpms)。多原发癌又称多重癌或重复癌，指同一机体的器官组织同时或先后发生不止一个且互相独立的原发恶性肿瘤。未来随着预期寿命的增加，恶性肿瘤的预期发病率和mpms患者的预期发病率也会增加。其中，肺癌是多原发癌患者中最常被诊断出的恶性肿瘤，具有较高的发病率。肺癌伴多原发癌除具有单发肿瘤的病因学外，还存在特殊的致病因素，这导致其病因及发病机制更复杂。普遍认为多原发癌是多种致癌因素长期共同作用的结果，包括遗传因素、环境因素、免疫状态、医源性因素、年龄、激素水平等。据报道，多原发癌患者中有肿瘤家族史者占14％～50％，明显高于单发肿瘤患者。总之，目前国内外针对mpms，特别是肺癌伴多原发癌的基础研究还很少，对其分子特征还不是很清楚。随着高通量测序技术的进步以及应用越来越普遍，为进一步通过测序发现肺癌伴多原发癌的早期诊断以及精准治疗靶点提供新可能。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种同源重组修复基因在预测肺癌伴多原发癌患者药物敏感性中的应用。

2、本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

3、第一方面，本发明提供了一种同源重组修复基因在制备预测肺癌伴多原发癌患者药物敏感性的制剂中的应用，所述同源重组修复基因为hjr(holliday junctionresolution，霍利迪连接体溶解)通路相关基因，选自holliday交叉关键解旋酶gen1、blm、slx4和rmi1中的至少一种。

4、优选地，所述hjr通路相关基因发生突变，突变为错义突变、框内缺失、框内插入或移码缺失中的任一种。

5、优选地，所述hrr通路相关基因的突变包括gen1基因的l878p、h718y、l661f突变，blm基因的e1293g、e971*突变，slx4基因的e1540k突变，rmi1基因的v306a突变中的至少一种；具体地，gen1基因的基因序列中突变位点相应为c.2633t＞c、c.2633t＞c、c.2152c＞t、c.1981c＞t，blm基因的基因序列中突变位点相应为c.3878a＞g、c.2911g＞t，slx4基因的基因序列中突变位点相应为c.4618g＞a，rmi1基因的基因序列中突变位点相应为c.917t＞c。

6、优选地，所述药物为parp抑制剂，包括奥拉帕尼。

7、优选地，所述检测试剂选自检测试剂盒、检测试纸、生物芯片中的任一种。

8、第二方面，本发明提供了一种用于癌伴多原发癌患者对药物敏感性的检测试剂，所述检测试剂包括用于捕获同源重组修复基因的探针。

9、优选地，所述检测试剂还包括其它常规检测试剂的组分，本发明不做特别的限制。

10、与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

11、本发明通过前期进行全外显子测序(wes)，发现同源重组修复通路(hr)异常，特别是负责holliday交叉关键解旋酶(gen1、blm、sxl4及rmi1)突变与肺癌伴多原发癌密切相关；并通过体外实验验证了7种holliday交叉关键解旋酶(gen1、blm、sxl4及rmi1)基因的意义不明确突变(vus)可引起dna损伤加剧而导致基因组不稳定，以及可损害dna损伤修复能力导致dna双键断裂不能修复；以及通过体外实验进一步验证了7种holliday交叉关键解旋酶(gen1、blm、sxl4及rmi1)基因的意义不明确突变vus可显著增加对parp抑制剂的敏感性。

技术特征：

1.一种同源重组修复基因在制备预测肺癌伴多原发癌患者药物敏感性的制剂中的应用，其特征在于，同源重组修复基因为holliday交叉关键解旋酶(hjr)通路相关基因，包括gen1、blm、slx4和rmi1中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述hjr通路相关基因发生突变，突变为错义突变、框内缺失、框内插入或移码缺失中的任一种。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述hjr通路相关基因的突变包括gen1基因的l878p、h718y、l661f突变，blm基因的e1293g、e971*突变，slx4基因的e1540k突变，rmi1基因的v306a突变中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为parp抑制剂，包括奥拉帕尼。

5.根据权利要求1所述的所述的应用，其特征在于，所述检测试剂选自检测试剂盒、检测试纸、生物芯片中的任一种。

6.一种用于癌伴多原发癌患者对药物敏感性的检测试剂，其特征在于，所述检测试剂包括用于捕获同源重组修复基因的探针。

技术总结
本发明公开了一种同源重组修复基因在预测肺癌伴多原发癌患者药物敏感性中的应用，所述同源重组修复基因为Holliday交叉关键解旋酶(HJR)通路相关基因，包括GEN1、BLM、SLX4和RMI1中的至少一种。本发明通过前期进行全外显子测序，发现同源重组修复通路异常，特别是负责Holliday交叉关键解旋酶突变与肺癌伴多原发癌密切相关；并通过体外实验验证了7种Holliday交叉关键解旋酶基因的意义不明确突变(VUS)可引起DNA损伤加剧而导致基因组不稳定，以及可损害DNA损伤修复能力,导致DNA双键断裂不能修复；以及通过体外实验进一步验证了7种Holliday交叉关键解旋酶基因的意义不明确突变(VUS)可显著增加对PARP抑制剂的敏感性。

技术研发人员：张杰,袁健,王浩然,陈玉平,周阳
受保护的技术使用者：上海市胸科医院
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6