一种沙丁胺醇制备方法与流程

本发明涉及有机化学，具体是一种沙丁胺醇制备方法。

背景技术：

1、硫酸沙丁胺醇是由英国葛兰素史克公司开发的一种支气管扩张剂，选择性作用于β2-肾上腺素受体，是一种β2受体兴奋剂，于1968年在英国批准上市。治疗剂量下的沙丁胺醇可作用于支气管平滑肌上的β2-肾上腺素受体，对心肌的β1-肾上腺素受体作用很少或无作用。

2、沙丁胺醇在临床上疗效确切，安全性高，且已进入国家医保目录，市场前景较好。国家集采下，开发新工艺，降低生产成本尤为重要。

3、关于沙丁胺醇的制备工艺，目前报道如下：

4、(1)原研路线以对羟基苯乙酮为起始物料，经氯甲基化、酯化、溴代、胺化、水解、还原制备沙丁胺醇(us3642896)，路线如下：

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6、该路线制备化合物1,2,3的收率均很高，但制备化合物4存在技术壁垒，反应收率低，杂质多，难纯化，进而拉低整条反应路线的总收率，工艺的主要原因是溴代后胺化存在如下副反应：

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8、副产物为席夫碱，进而导致目标物难纯化，即使纯化出来，收率也偏低，若不纯化，直接反应到下一步硼氢化反应，直至氢化反应，都难结晶分离提纯，可用柱层析方式，但柱层析不适合大生产。

9、该路线用到溴素，存在操作风险，稍有不慎就会给操作人员带来终生皮肤伤害，路线最后一步用到氢化反应，使得该工艺只能局限于部分生产车间开展生产。

10、(2)以对羟基苯甲醛为原料，经氯甲基化、丙叉化保护、环氧化、氨解开环、水解脱保护制得沙丁胺醇(cn103951568)，路线如下：

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12、该路线设计者意在对郑玉梅等人(化工中间体2005(12)，p8-9)以对羟基苯甲醛为起始原料合成沙丁胺醇的改进，但在合成化合物8就存在醛基与丙酮反应的问题，沈凯圣等(有机化学2003，23(6,)，p542-545)用乙酰基保护羟基的方法，采用对羟基苯甲醛为起始物料的后续工艺反应复杂，杂质多，难纯化，不适合大生产。

13、(3)以水杨醛为原料，经傅氏酰基化、醛基席夫碱保护、胺化、脱保护、还原制得沙丁胺醇(synthesis,1988,#12,p.966-972)。合成路线如下

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15、该法的缺点在cn103951568中已做描述，该法仍然没解决原研路线中存在的收率低的问题，化合物17为胺基、醛基、酮羰基共存结构体，很难单一存在，必导致化合物17的收率偏低，另外溴代后胺化，也会出现原研路线一样的问题。

16、(4)专利us5283359以水杨酸甲酯为起始物料，经傅氏酰基化、氧化、还原胺化、酯还原成醇，反应路线如下：

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18、该法的弊端在cn103951568中已做描述，但该法有值得借鉴的地方，将化合物12制备成化合物13或13’则避开了溴(或氯)代后胺化的问题。

19、综上，亟需绕开以上不利于大生产的问题，设计出一条避开使用溴素、氢化，易纯化且收率高、易操作的工艺。

技术实现思路

1、本发明提供一种改进的沙丁胺醇的制备方法，并将其制备成硫酸沙丁胺醇，该法使后处理操作简单且安全，产品纯度高，各步中间体质量易控制，原子利用率高，有机溶剂用量较少，产品稳定，更易于工厂化生产。

2、本发明所采用的技术方案为：一种沙丁胺醇制备方法，包括反应式如下：

3、

4、1)氧化硒氧化对羟基苯乙酮制备中间体1；

5、2)中间体1与叔丁胺反应先生成席夫碱，席夫碱再经硼氢化钠还原生成中间体2；

6、3)中间体2与三氟乙酸酐反应保护胺基生成中间体3；

7、4)中间体3与盐酸，甲醛(或多聚甲醛)反应，且另一羟基被氯代生成中间体4；

8、5)中间体4在丙酮水中反应，仲碳氯先转化为仲醇(避免转化为烯烃)生成中间体5；

9、6)中间体5在溶剂中遇碱水解生成沙丁胺醇。

10、作为本发明进一步的方案：所述中间体1的制备方法：

11、文献tetrahedron,2016,vol.72,#41,p.6321–6333中提供了制备方法。

12、作为本发明进一步的方案：所述中间体2的制备方法如下：

13、中间体1与叔丁胺的摩尔比为：1:1～1:1.5，优选1:1.1；

14、中间体1与硼氢化钠的摩尔比为:1:0.5～1:2，优选1:1；

15、反应溶剂为：甲醇、乙醇、无水乙醇，优选无水乙醇；

16、反应温度为：20～100℃，优选70～80℃。

17、作为本发明进一步的方案：所述中间体3的制备方法如下：

18、中间体2与三氟乙酸酐的摩尔比为：1:1～1:2，优选1:1.5；

19、中间体2与敷酸剂的摩尔比为：1:1～1:3，优选1:1.8；

20、敷酸剂为：三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺，优选三乙胺；

21、反应溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮，优选二氯甲烷。

22、作为本发明进一步的方案：所述中间体4的制备方法如下：

23、中间体3与多聚甲醛(或甲醛)的摩尔比为：1:1～1:20，优选1:5；

24、中间体3与盐酸的质量比为：1:1～1:20，优选1:4；

25、中间体4萃取液浓缩后直接进入下一步。

26、作为本发明进一步的方案：所述中间体5的制备方法如下：

27、中间体3与丙酮/水的质量比为：1:1～1:20，优选1:8；

28、丙酮/水的的配比为：10:1～1:1，优选3:1；

29、反应温度为：20～60℃，优选40～45℃。

30、作为本发明进一步的方案：还包括如下选择：

31、碱为：氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯，优选碳酸钾；

32、溶剂为：甲醇、乙醇、甲醇/水，乙醇/水，优选甲醇/水；

33、反应温度为：20～100℃，优选60～70℃。

34、本发明的有益效果：

35、该法避开原研专利中溴素的使用及氢化反应，工艺更简单、操作安全、无需特殊设备、三废产出较少，反应路线原子利用率高、总收率高于原研、副反应少、潜在杂质更少，更利于各步中间体及成品的质量控制。

36、该路线为六步合成，优化工艺后所使用的溶剂(1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮)种类较少，且廉价易得，各步骤反应转化率高，反应时间较短，生产工艺后处理简单，易于溶剂回收及废水的处理、降低了溶剂消耗及能耗成本，适用于工厂化大生产。

技术特征：

1.一种沙丁胺醇制备方法，其特征在于：包括反应式如下：

2.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇制备方法，其特征在于：所述中间体2的制备方法如下：

3.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇制备方法，其特征在于：所述中间体3的制备方法如下：

4.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇制备方法，其特征在于：所述中间体4的制备方法如下：

5.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇制备方法，其特征在于：所述中间体5的制备方法如下：

6.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇制备方法，其特征在于：还包括如下选择：

技术总结
本发明涉及有机化学技术领域，具体是一种沙丁胺醇制备方法，并将其制备成硫酸沙丁胺醇，该法以对羟基苯乙酮为起始原料，经氧化、还原、氨基保护、氯甲基化、水解反应制备沙丁胺醇。该法避开原研专利中溴素的使用及氢化反应，工艺更简单、操作安全、无需特殊设备、三废产出较少，反应路线原子利用率高、总收率高于原研、副反应少、潜在杂质更少，更利于各步中间体及成品的质量控制。

技术研发人员：张文建,王敬敬,武淑平,李东方,亓利娟
受保护的技术使用者：济南康桥医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6