一种多取代过硫化物呋喃衍生物及其制备方法和应用

本发明属于有机合成，具体涉及一种多取代过硫化物呋喃衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、多硫化物存在于多种治疗药物中，发挥着独特的作用。硫作为支架是生物分子中普遍存在的结构单元。它们充当桥梁，为蛋白质的三维结构增加额外的稳定性，这是蛋白质折叠和功能所必需的。除此之外，在药理学和药代动力学方面，往往是通过硫元素在结构中的位置或者数量的变化来调节的。

2、同时二硫键能使具有生物活性的大分子通过建立可逆共价键有效连接，含有二硫键的化合物广泛存在于自然界中。二硫键增强了更高阶结构的稳定性，通常以天然产物、食品化学、药物化学三种形式出现,例如胰岛素中的二硫桥、大蒜中的主要成分大蒜素、抗癌药物罗米地辛等，这些高阶结构对于生物作用的高效性和特异性也是不可或缺的。因此二硫键具有十分重要的研究价值，是现代药物开发的核心之一，引入二硫基团构建不对称二硫化物在过去十几年里引起了有机合成工作者们的极大关注。传统的构建不对称二硫化物的方法为逐步进入硫原子，即构建s-s键，从而实现不对称二硫化物的合成。但这些方法仍有一定的局限性，如硫醇具有强烈刺激性气味，且需要使用过度金属，其中不乏贵金属使用。

3、多取代呋喃在有机化学领域具有重要的应用价值，不仅是作为各种重要药物和天然产物的关键结构单元，而且是在许多全合成中构建高度复杂的目标结构的通用构件。因此，人们一直致力于开发一种有效的方法来制备取代呋喃。

4、1990年，marshall小组发现在催化量的agno3，agbf4或(ph3p)3rhcl存在下联烯酮在乙腈中可以异构化为呋喃类化合物。hashmi发现以cucl、[rh2(oac)4]或[ru(cl)2(co)3]2为催化剂时，联烯酮也可以很好地转化为呋喃类化合物。麻生明等发现在pd(pph3)4/ag2co3催化下，联烯酮可以与芳基卤化物、烯基卤化物或碘代烯基酯发生环化/偶联反应，从而形成多取代呋喃类化合物。

5、

6、fukuda报道了pd催化环化β，γ-炔酮先形成呋喃环的钯中间体，此中间体不仅可以被质子脱去钯形成呋喃产物，而且还能和烯丙基氯化物反应制得3-烯丙基呋喃产物，如下所示。

7、

8、中国发明专利申请cn101805317a公开了一种合成多取代呋喃化合物的方法，通过3-碘-2-丙烯-1-醇与末端炔丙醇发生sonogashira偶联反应，生成4-炔-2-己烯-1，6-二醇，再在氯化钯的催化下与烯丙基溴发生异构环化偶联反应生成一系列多取代呋喃类化合物，如下所示。

9、

10、但是上述多取代呋喃化合物均不涉及引入二硫基团构建不对称二硫化物。因此，本发明开发了一种简单、绿色高效的合成多取代呋喃二硫化物的方法。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供了一种多取代过硫化物呋喃衍生物及其制备方法和应用。本发明制备得到的多取代过硫化呋喃衍生物具有一定的抗癌细胞增殖活性，且在反应中具有良好的产率，在工业生产方面具有潜在的应用前景。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种多取代过硫化物呋喃衍生物，结构式如下：

4、

5、其中，r选自苄基bn、噻吩基、环己基、正己基、4-mec6h4ch2、4-meoc6h4ch2、4-clc6h4ch2和4-fc6h4ch2中的任一种；

6、r1选自苯基、4-mec6h4、4-meoc6h4、4-clc6h4、4-fc6h4、4-eto2cc6h4、3-fc6h4和3-mec6h4中的任一种；

7、r2选自乙酰基、丙酰基、异丁酰基、苯甲酰基、co2me和co2et中的任一种；

8、r3甲基、乙基、异丙基、苯基和环丙基中的任一种。

9、本发明还涉及上述多取代过硫化物呋喃衍生物的制备方法，包括以下步骤：将共轭炔烯酮、乙酸二硫酯衍生物、添加剂和溶剂混合，搅拌，即得多取代过硫化物呋喃衍生物；所述的共轭炔烯酮和乙酸二硫酯衍生物的结构式如下：

10、

11、优选地，所述添加剂选自对甲苯磺酸、特戊酸、n,n-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种。

12、优选地，所述溶剂选自乙醚、二氯甲烷、丙酮、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、三氟甲苯、氯苯、甲基环己烷、环己烷、环戊烷、正己烷、甲基叔丁基醚、环戊烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。

13、进一步优选地，所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和丙酮中的一种或多种。

14、优选地，所述共轭炔烯酮、乙酸二硫酯衍生物和催化剂的摩尔比为1:0.8-2.8:0.5-7。

15、进一步优选地，所述共轭炔烯酮、乙酸二硫酯衍生物和催化剂的摩尔比为1:1-2:1-4

16、优选地，所述共轭炔烯酮与溶剂的摩尔体积比为1mol:20-50l。

17、优选地，所述搅拌的温度为40-80℃，所述搅拌的时间为2-7h。

18、本发明还涉及上述多取代过硫化物呋喃衍生物在制备抗癌细胞药物中的应用。

19、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

20、本发明的制备方法能在不含过渡金属的条件下，从共轭烯酮和乙酰基掩蔽的二硫代亲核试剂中合成各种过硫化物呋喃衍生物。

21、本发明的制备方法操作简单，不含金属参与，反应底物适用范围广，区域选择性好，收率高，可绿色高效的合成一系列过硫化物呋喃衍生物，在农用化学品、药物制备和荧光材料方面具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.一种多取代过硫化物呋喃衍生物，其特征在于，结构式如下：

2.一种权利要求1所述的多取代过硫化物呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将共轭炔烯酮、乙酸二硫酯衍生物、添加剂和溶剂混合，搅拌，即得多取代过硫化物呋喃衍生物；所述的共轭炔烯酮和乙酸二硫酯衍生物的结构式如下：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述添加剂选自对甲苯磺酸、特戊酸、n,n-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醚、二氯甲烷、丙酮、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、三氟甲苯、氯苯、甲基环己烷、环己烷、环戊烷、正己烷、甲基叔丁基醚、环戊烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和水中的任一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和丙酮中的任一种。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述共轭炔烯酮、乙酸二硫酯衍生物和添加剂的摩尔比为1:0.8-2.8:0.5-7。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述共轭炔烯酮、乙酸二硫酯衍生物和添加剂的摩尔比为1:1-2:1-4。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述共轭炔烯酮与溶剂的摩尔体积比为1mol:20-50l。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的温度为40-80℃，所述搅拌的时间为2-7h。

10.一种权利要求1所述的多取代过硫化物呋喃衍生物在制备抗癌细胞药物中的应用。

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代过硫化物呋喃衍生物及其制备方法和应用。本发明通过将共轭炔烯酮、乙酸二硫酯衍生物、添加剂和溶剂混合，搅拌，即得多取代过硫化物呋喃衍生物。本发明制备多取代过硫化物呋喃衍生物的方法，操作简单，不含金属参与，反应底物适用范围广，区域选择性好，收率高，可绿色高效的合成一系列多取代过硫化物呋喃衍生物，在农用化学品、药物制备和荧光材料方面具有广阔的应用前景。

技术研发人员：余跃,曹华,周显杭,王金松,孙家鹏
受保护的技术使用者：广东药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/11