本发明涉及药物合成，尤其涉及一种尼可地尔的制备方法。
背景技术：
1、尼可地尔是新的抗心绞痛药物，同时具有类硝酸酯作用和atp敏感的钾离子通道开放作用，既能扩张大的冠状动脉，又能舒张冠状动脉微循环阻力血管，增加冠状动脉血流量，在降低心肌耗氧量的同时增加心肌供氧，有效缓解心绞痛。尼可地尔作为既能缓解心绞痛症状、又能改善冠心病预后的新型抗心绞痛药物，因此，尼可地尔的市场需求量很大。
2、目前，尼可地尔的制备过程中需要添加稀释剂和脱水剂协同大量的氨水来提高反应的收率和纯度，但是对于得到的尼可地尔的收率和纯度仍不理想，并且，现有尼可地尔的制备工艺反应步骤比较多，试剂消耗大，生产效率低，还存在环境污染大的问题。因此，需要对尼可地尔合成工艺路线进行了重新优化设计。
技术实现思路
1、鉴于此，本申请提供一种尼可地尔的制备方法，通过选择酸酐化合物既作为脱水剂又作为稀释剂，并结合特定的反应温度，不仅减少了反应步骤，降低了试剂消耗量，减少了三废的产生，提高了生产效率，还使制得的尼可地尔兼具高纯度和高收率。
2、为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
3、本发明提供一种尼可地尔的制备方法，至少包括如下步骤：
4、将硝酸溶液加入酸酐化合物中，混合均匀，加入式ⅰ所示化合物，于15℃-20℃条件下反应，反应结束后向反应液中加入水，降温至5℃-10℃，调节ph为6.5-7.0，降温结晶，固液分离，洗涤，干燥，得尼可地尔；
5、
6、相对于现有技术，本发明提供的尼可地尔的制备方法，选择酸酐化合物既作为脱水剂又作为稀释剂，可避免乙酸等稀释剂的使用，还相应地减少了后续氨水的使用量，从而降低成本和三废的产生量；进一步，在选择酸酐化合物的基础上，本发明发现，在特定的反应温度下通过使用酸酐化合物作为脱水剂和稀释剂，使整个反应过程温和、可控，既解决了安全问题，大大减轻了环保压力，还降低了生产成本；本发明通过选择酸酐化合物既作为脱水剂又作为稀释剂，并结合特定的反应温度，不仅减少了反应步骤，降低了试剂消耗量，减少了三废的产生，提高了生产效率，还使制得的尼可地尔兼具高纯度和高收率。
7、优选的，硝酸溶液加入至酸酐化合物时，需要控制加入温度≤20℃。
8、优选的，硝酸溶液加入至酸酐化合物过程中控制体系温度为0℃-10℃。
9、优选的，所述酸酐化合物为乙酸酐、三氟醋酐或甲磺酸酐中至少一种。
10、优选的酸酐化合物能进一步提高尼可地尔的纯度和收率。
11、优选的，所述硝酸溶液的质量浓度为63％-65％；或
12、所述硝酸溶液的质量浓度为93％-97％。
13、优选的，所述式ⅰ所示化合物和硝酸溶液的质量比为1::(1.2-1.4)。
14、优选的比例有利于提高尼可地尔的纯度和收率。
15、优选的，步骤1中，所述式ⅰ所示化合物分4-5次加入，每次加入量为20％-25％。
16、通过分次加入式ⅰ所示化合物，能防止热量蓄积，保证反应进行的安全性，还能使反应充分进行，从而有利于产物的收率和纯度的提高。
17、优选的，所述式ⅰ所示化合物和酸酐化合物的质量比为1:(3.2-3.4)。
18、优选的比例有利于提高尼可地尔的纯度和收率。
19、优选的，所述反应的时间为1.5h-2.5h。
20、优选的，加入式ⅰ所示化合物时控制温度为10℃-20℃。
21、优选的，所述反应液和水的质量比为1:(2.0-2.1)。
22、优选的，所述降温结晶的温度为0℃-10℃，所述降温结晶的时间为1h-2h。
23、优选的，调节ph使用的调节剂为氨水。
1.一种尼可地尔的制备方法，其特征在于，至少包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，所述酸酐化合物为乙酸酐、三氟醋酐或甲磺酸酐中至少一种。
3.如权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，所述硝酸溶液的质量浓度为63％-65％；或
4.如权利要求3所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，所述式ⅰ所示化合物和硝酸溶液的质量比为1:(1.2-1.4)。
5.如权利要求1或4所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，所述式ⅰ所示化合物分4-5次加入，每次加入量为20％-25％。
6.如权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，所述式ⅰ所示化合物和酸酐化合物的质量比为1:(3.2-3.4)。
7.如权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为1.5h-2.5h。
8.如权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，所述反应液和水的质量比为1:(2.0-2.1)。
9.如权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于，所述降温结晶的温度为0℃-10℃，所述降温结晶的时间为1h-2h。