一种制备2-甲基环丙羧酸的方法与流程

本发明属于化学合成，具体涉及一种制备2-甲基环丙羧酸的方法。

背景技术：

1、2-甲基环丙羧酸是一种分子砌块化合物，是医药合成的重要中间体。很多药物中具有2-甲基环丙羧酸的片段，如专利申请wo2022/60836报道的可用于治疗癌症的化合物a。

2、

3、目前，已经有一些文献报道制备2-甲基环丙羧酸的方法，但是这些方法都存在一些问题，如合成步骤较多(tetrahedron lett.1998,39,4311)、对映选择性有限(journalof molecular catalysis b:enzymatic.2002,18,267)、使用昂贵的手性助剂(journal ofthe chemical society perkin transactions 1，1994,461)、总体收率较低等。

4、为了解决上述问题，文献(organic process research&development,2007，11(4),689-692)报道了一种改进的合成方法，操作如下：在氮气保护下，磷酰基乙酸三乙酯(4.5g，19.7mmol)溶于无水2-甲基四氢呋喃(40ml)中，控温19-25℃，滴加正己基锂(2.3m的正己烷溶液，8ml，18.4mmol)。反应30分钟后加入(s)-环氧丙烷(1.17g，20.2mmol)，并将反应液转移到160ml的不锈钢高压釜中。在15分钟内升温至150℃并保持150℃反应16小时。加入水(50ml)和30％的naoh水溶液，回流5h。分液，收集水相加入浓盐酸(25ml)，用乙酸异丙酯(2×50ml)萃取，有机相合并后用10％的氯化钠水溶液洗(3×25ml)，有机相浓缩后得到1.7g无色油。粗品(r,r)-2-甲基环丙羧酸使用二环己基胺成盐纯化。但是，一方面，该合成方法需要在短时间(15分钟)内升温至150℃，并且需要在不锈钢高压釜中长时间高温密闭反应，操作不便，存在较大的安全隐患；另一方面，该合成方法只能做到克级规模，无法放大生产。因此，需要一种新的、安全可放大的合成2-甲基环丙羧酸的工艺。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种避免了150℃的高温封管反应且可放大的制备2-甲基环丙羧酸的方法。

2、本发明提供了一种制备2-甲基环丙羧酸的方法，所述方法包括以下步骤：

3、(1)将化合物1、碱与溶剂在反应容器中混合均匀，升温至回流，将环氧丙烷加入液面以下，反应，得到化合物2；化合物1为化合物2为r1为c1-3烷基，r2为c1-3烷基，r3为c1-3烷基；

4、(2)化合物2与碱发生水解反应，得到2-甲基环丙羧酸。

5、进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与环氧丙烷的当量比为1：(0.8-1.6)；

6、所述碱为烷基锂，所述化合物1与碱的当量比为1：(0.6-1.4)；

7、所述溶剂为有机溶剂，所述化合物1与溶剂的质量体积比为1g：(3-9)ml；

8、所述反应的温度为65-80℃，反应的时间为8小时以上。

9、进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与环氧丙烷的当量比为1：1.17；

10、所述碱为正丁基锂，所述化合物1与碱的当量比为1：1.05；

11、所述有机溶剂为1,4二氧六环、正己烷中的一种或两种的混合物，所述化合物1与溶剂的质量体积比为1g：(5-7)ml；

12、所述反应的温度为70℃，反应的时间为12-16小时。

13、进一步地，步骤(1)中，环氧丙烷加入的流速为30-120ml/h。

14、进一步地，步骤(1)中，环氧丙烷加入的流速为50-100ml/h。

15、进一步地，步骤(2)中，所述化合物1与碱的当量比为1：(2-6)，所述碱为无机碱；

16、所述反应的溶剂为有机溶剂和水的混合液；

17、所述反应的温度为40-90℃，反应的时间为1-4小时。

18、进一步地，步骤(2)中，所述化合物1与碱的当量比为1：(3.36-4.48)，所述碱为氢氧化钠；

19、所述有机溶剂为1,4二氧六环、正己烷中的一种或两种的混合物；

20、所述反应的温度为70-80℃，反应的时间为2小时。

21、进一步地，步骤(2)反应结束后，还包括以下纯化步骤：加入水和二氯甲烷萃取，分液，收集水相，调节ph至1-2，加入甲基叔丁基醚萃取，分液，收集有机相，浓缩，减压蒸馏，得到2-甲基环丙羧酸。

22、进一步地，所述r1为乙基，r2为乙基，r3为乙基。

23、进一步地，所述环氧丙烷为化合物2为2-甲基环丙羧酸为

24、或者，所述环氧丙烷为化合物2为2-甲基环丙羧酸为

25、或者，所述环氧丙烷为化合物2为2-甲基环丙羧酸为

26、本发明提供了一种可放大的制备2-甲基环丙羧酸的方法，该方法的操作中，在回流状态下，于液面以下缓慢加入环氧丙烷，避免了150℃的高温封管反应，整个操作不需要密闭反应，方便、安全、高效，可以做到公斤级放大，产品收率和纯度高，应用前景广阔。

27、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

28、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

技术特征：

1.一种制备2-甲基环丙羧酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1与环氧丙烷的当量比为1：(0.8-1.6)；

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1与环氧丙烷的当量比为1：1.17；

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，环氧丙烷加入的流速为30-120ml/h。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，环氧丙烷加入的流速为50-100ml/h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1与碱的当量比为1：(2-6)，所述碱为无机碱；

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1与碱的当量比为1：(3.36-4.48)，所述碱为氢氧化钠；

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)反应结束后，还包括以下纯化步骤：加入水和二氯甲烷萃取，分液，收集水相，调节ph至1-2，加入甲基叔丁基醚萃取，分液，收集有机相，浓缩，减压蒸馏，得到2-甲基环丙羧酸。

9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述r1为乙基，r2为乙基，r3为乙基。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述环氧丙烷为化合物2为2-甲基环丙羧酸为

技术总结
本发明提供了一种制备2‑甲基环丙羧酸的方法，属于化学合成技术领域。方法包括以下步骤：(1)将化合物1、碱与溶剂在反应容器中混合均匀，升温至回流，将环氧丙烷加入液面以下，反应，得到化合物2；化合物1为化合物2为R<subgt;1</subgt;为C<subgt;1‑3</subgt;烷基，R<subgt;2</subgt;为C<subgt;1‑3</subgt;烷基，R<subgt;3</subgt;为C<subgt;1‑3</subgt;烷基；(2)化合物2与碱发生水解反应，得到2‑甲基环丙羧酸。该方法避免了150℃的高温封管反应，整个操作不需要密闭反应，方便、安全、高效，可以做到公斤级放大，产品收率和纯度高，应用前景广阔。

技术研发人员：安港,陈波,徐忠阳,曾亮,方凯
受保护的技术使用者：康龙化成手性医药技术（宁波）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/21