一种(R)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮及其制备方法和应用

本发明属于药物化学，具体涉及一种(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。

背景技术：

1、程序性细胞坏死被定义为一种由死亡受体介导的、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)非依赖性的细胞死亡方式。当肿瘤坏死因子(tnf)诱导细胞死亡时，tnf受体1(tnf receptor 1，tnfr1)与tnf在细胞膜结合，tnfr1发生构象变化，并进入细胞内与其他蛋白形成复合物。其中受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)可以与转化生长因子β激酶1(transforming growth factor-β-activatedkinase 1，tak1)连接，激活核因子κb(nf-κb)通路，抑制细胞死亡；当细胞受到凋亡刺激时，线粒体释放第二个线粒体来源的胱氨酸酶激活剂(secondmitochondria-derived activatorofcaspases，smac)蛋白到细胞质中，使其丧失抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶8(cysteinyl aspartate specific proteinase8，caspase 8)的活性，从而促进细胞凋亡；但当caspase 8被抑制时，受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)和受体相互作用蛋白激酶3(ripk3)会形成复合物并与混合谱系激酶结构域样蛋白(mlkl)结合引发程序性细胞坏死，释放出大量与损伤相关的分子(damage-associatedmolecularpatterns，damps)，同时诱发炎症反应。这一过程被定义为“程序性细胞坏死”，并最终导致细胞泄漏、细胞质颗粒化、细胞器或细胞肿胀。

2、目前，现有技术中的程序性细胞坏死抑制剂的种类较少，导致临床候选药物的选择性受限。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮及其制备方法和应用，本发明提供的(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮结构新颖，且对受体相互作用蛋白激酶1有良好的抑制作用，从而达到抑制程序性细胞坏死的目的。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐，所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮具有式a所示结构：

4、

5、本发明提供了所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮的制备方法，包括以下步骤：

6、将化合物i、化合物ii、碱金属与第一溶剂混合，进行第一取代反应，得到外消旋化合物iii；

7、将所述外消旋化合物iii进行手性分离，得到化合物iv；

8、将所述化合物iv与化合物v、碱金属氢化物、第二溶剂混合，进行第二取代反应，得到(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮；

9、所述化合物i、化合物ii、外消旋化合物iii、化合物iv与化合物v的结构式依次如式i、式ii、式iii、式iv与式v所示；

10、

11、式ii和式v中所述x独立为-cl、-br或-i。

12、优选地，所述碱金属为钠或钾；所述第一溶剂为液氨和/或二甲胺；所述化合物i、化合物ii和碱金属的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～2.2)。

13、优选地，所述第一取代反应的温度为-80～30℃，时间为3～10h。

14、优选地，所述手性分离为手性色谱柱分离；所述手性分离所用洗脱剂包括洗脱剂a和洗脱剂b，所述洗脱剂a为正庚烷或正己烷，所述洗脱剂b为乙醇或异丙醇；

15、所述手性分离的洗脱方式为梯度洗脱；所述梯度洗脱的程序为：

16、0～20min，洗脱剂a的体积分数从100％匀速降至5％，洗脱剂b的体积分数从0％匀速增至95％。

17、优选地，所述碱金属氢化物为氢化钠；所述第二溶剂为n,n-二甲基酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜；所述化合物iv、化合物v和碱金属氢化物的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～2.2)。

18、优选地，所述第二取代反应的温度为25～50℃，时间为3～5h。

19、本发明提供了所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。

20、本发明提供了所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐在制备受体相互作用蛋白激酶抑制剂中的应用。

21、本发明提供了所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐在制备治疗或缓解系统性炎症反应综合征的药物中的应用。

22、本发明提供了一种(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮，具有式a所示结构。本发明提供的(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮结构新颖，且对受体相互作用蛋白激酶1有良好的抑制作用，从而抑制程序性细胞坏死，进而可用于制备程序性细胞坏死抑制剂、受体相互作用蛋白激酶抑制剂或治疗或缓解系统性炎症反应综合征的药物，具有良好的实用性和应用前景。

技术特征：

1.一种(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐，所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮具有式a所示结构：

2.权利要求1所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮的制备方法，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属为钠或钾；所述第一溶剂为液氨和/或二甲胺；所述化合物i、化合物ii和碱金属的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～2.2)。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述第一取代反应的温度为-80～30℃，时间为3～10h。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述手性分离为手性色谱柱分离；所述手性分离所用洗脱剂包括洗脱剂a和洗脱剂b，所述洗脱剂a为正庚烷或正己烷，所述洗脱剂b为乙醇或异丙醇；

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢化物为氢化钠；所述第二溶剂为n,n-二甲基酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜；所述化合物iv、化合物v和碱金属氢化物的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～2.2)。

7.根据权利要求2或6所述的制备方法，其特征在于，所述第二取代反应的温度为25～50℃，时间为3～5h。

8.权利要求1所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。

9.权利要求1所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐在制备受体相互作用蛋白激酶抑制剂中的应用。

10.权利要求1所述(r)-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-2,5-二酮或其药学上可接受的盐在制备治疗或缓解系统性炎症反应综合征的药物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种(R)‑1‑苄基‑3‑(4‑氯苯基)吡咯烷‑2,5‑二酮及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明提供的(R)‑1‑苄基‑3‑(4‑氯苯基)吡咯烷‑2,5‑二酮具有式A所示结构，结构新颖，且对受体相互作用蛋白激酶1有良好的抑制作用，从而抑制程序性细胞坏死，进而可用于制备程序性细胞坏死抑制剂、受体相互作用蛋白激酶抑制剂或治疗或缓解系统性炎症反应综合征的药物。

技术研发人员：石英,武梦茹,谭雯君,吴嫣然,黄青,智书梦,唐家琴,姜瑞齐,铁鑫,许膑
受保护的技术使用者：宁夏医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19