一种甲硫酸新斯的明的制备方法与流程

本发明涉及一种甲硫酸新斯的明的制备方法，属于化合物合成。

背景技术：

1、甲硫酸新斯的明，英文名称：neostigmine methylsulfate，分子量：334.39，分子式：c13h22n2o6 s。

2、其结构式如下：

3、

4、甲硫酸新斯的明，是一种有机化合物，化学式为c13h22n2o6 s，是一种常用易逆性抗胆碱酯酶药，常用于内科、妇科及五官科的各种弛缓麻痹、肌肉和神经官能症等。

5、关于甲硫酸新斯的明的制备，目前国内外已经开展了很多研究。现有的公开的专利文献的方法制备得到的甲硫酸新斯的明存在成本高，操作不易，收率低等问题，因此本文提出一种甲硫酸新斯的明的制备方法，以解决现有技术制备得到的甲硫酸新斯的明成本高、操作不易、收率低等问题。

6、专利in1078mum2014a专利路线如下：

7、

8、此路线的缺点是在制备过程中，副产物可能较多，如在第1步中，反应容易停留在单甲基这个中间态副产物上，而且反应容易生成季铵盐，产物收率低，且不易纯化，工业化风险高。

9、专利cn115353465a专利路线如下：

10、

11、此路线采用pg保护基，进行酰化反应，此步反应物料较贵，造成生产成本增大。而且在进行保护时，酚羟基也容易被保护，生成副产物。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明提供一种甲硫酸新斯的明的制备方法。产品纯度高，原料经济环保易购，适合工艺放大生产。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种甲硫酸新斯的明的制备方法，包括以下步骤：

4、s1、间氨基酚和碳酸二甲酯反应，生成中间体1；

5、s2、中间体1在氢溴酸下，脱甲基制备中间体2；

6、s3、中间体2和二甲氨基甲酰氯反应，制备中间体3；

7、s4、中间体3和硫酸二甲酯反应，制备甲硫酸新斯的明粗品，经过精制、干燥得到成品。反应方程式如下所示：

8、

9、上述一种甲硫酸新斯的明的制备方法，所述s1步骤具体包括：

10、(1)将间氨基酚、tbab投入到碳酸二甲酯中，搅拌反应控制温度160-200℃,反应；

11、(2)反应结束后，向反应液加甲苯，使物料溶于其中，并对其水洗2次；

12、(3)浓缩甲苯相，得中间体1。

13、上述一种甲硫酸新斯的明的制备方法，所述s2步骤具体包括：

14、(1)向中间体1中，加48％氢溴酸，设t＝100-140℃,搅拌加热反应；

15、(2)反应结束后，浓缩反应液，向浓缩液加甲苯，并水洗；

16、(3)浓缩甲苯相，并对其采用甲苯进行重结晶；

17、(4)真空干燥，得中间体2。

18、上述一种甲硫酸新斯的明的制备方法，所述s3步骤具体包括：

19、(1)中间体2、dmap、三乙胺，混合于甲苯中，搅拌加热至t＝30-50℃；

20、(2)向其滴加二甲氨基甲酰氯，滴加完毕后，保持此温度下反应10-12小时；

21、(3)反应完毕后水洗、浓缩，得到中间体3。

22、上述一种甲硫酸新斯的明的制备方法，所述s4步骤具体包括：

23、(1)中间体3溶于丙酮溶剂中，搅拌下滴加硫酸二甲酯，升温至t＝30-50℃；

24、(2)降温析晶，过滤，烘干，得到粗品；

25、(3)粗品采用无水乙醇精制，得到产品甲硫酸新斯的明。

26、与现有技术比，本发明产品纯度高，原料经济环保易购，适合工艺放大生产。

技术特征：

1.一种甲硫酸新斯的明的制备方法，其特征在于如下步骤：

2.权利要求1所述制备中间体1的方法，其特征在于，所述制备中间体1包括：

3.权利要求1所述制备中间体2的方法，其特征在于，所述制备中间体2包括：

4.权利要求1所述制备中间体3的方法，其特征在于，所述制备中间体3包括：

5.权利要求1所述制备产品的方法，其特征在于，所述制备产品包括：

6.根据权利要求1-5所述甲硫酸新斯的明制备工艺，可以获得质量稳定的产品，其纯度大于等于99.8％。

技术总结
本发明提供了一种甲硫酸新斯的明的制备方法，本发明以间氨基苯酚和碳酸二甲酯为原料，进行甲基化反应制备中间体1。中间体1和48％氢溴酸在加热条件下制备中间体2。中间体2和二甲氨基甲酰氯，进行反应制备中间体3。中间体3和硫酸二甲酯进行成盐反应，再进行精制、干燥得到甲硫酸新斯的明。本发明选用更加绿色环保的试剂碳酸二甲酯，作为甲基化试剂，取代以往的碘甲烷、硫酸二甲酯等甲基化试剂，使所采用的试剂更有利于环境。

技术研发人员：李宏,解亚峰,郭晶晶,裴根,张宽才,耿丹
受保护的技术使用者：李宏
技术研发日：
技术公布日：2024/12/17