一种二萜内酯衍生物及其制备方法

本发明涉及药物化学和药理学，具体涉及一种二萜内酯衍生物及其制备方法。

背景技术：

1、佛司可林(英文名：forskolin；cas号：66575-29-9)是一种二萜类化合物，在抗癌、抗哮喘、抗高血压和正性肌力等方面都具有重要的药用价值。另外，佛司可林还可以与其他某些蛋白发生相互作用，如作用于葡萄糖转运蛋白和离子通道等。药效学研究结果表明，佛司可林可以有效促进中枢及周围神经系统中神经元的分化及神经突起生长，从而对心脑血管系统、呼吸系统及肿瘤等产生重要影响，具有强心、平喘、抗肿瘤、抗血栓及降低眼内压等药理作用。现临床上开始用于心脑血管病、肿瘤和老年常患疾病等的治疗，药理作用明显，临床应用前景广阔。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于通过采取多样性合成策略(dos strategy)，对二萜类化合物佛司可林进行化学转化并得到具有结构新颖性的衍生物，进一步开发其药学用途。

2、本发明提供了一种二萜内酯衍生物，该二萜内酯衍生物具有如下式所示结构：

3、

4、其中，r1表示苯基、对三氟甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基和对氰基苯基中的一种。

5、进一步的，所述二萜内酯衍生物具有如式3a～3d中任意一项所示的结构：

6、

7、其中，

8、r1为苯基时，该二萜内酯衍生物为式3a所示结构的化合物；

9、r1为对氯苯基时，该二萜内酯衍生物为式3b所示结构的化合物；

10、r1为对甲氧基苯基时，该二萜内酯衍生物为式3c所示结构的化合物；

11、r1为对三氟甲氧基苯基时，该二萜内酯衍生物为式3d所示结构的化合物；

12、本发明还提供了二萜内酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：

13、将佛司可林与氢氧化钾在甲醇中反应得到化合物1，然后化合物1与高碘酸钠在二氯甲烷-水-甲醇的混合溶液中反应得到化合物2，接着化合物2在无水醋酸银、无水醋酸铜和醋酸钯催化下与芳基碘化物在无水二氯乙烷中反应得到二萜内酯衍生物3。

14、其中，所述反应的反应式为：

15、

16、其中，r1表示苯基、对三氟甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基和对氰基苯基中的一种。

17、具体的，该制备方法包括以下步骤：

18、(1)将氢氧化钾溶于甲醇中，加入佛司可林进行反应得第一反应液，将所述第一反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，依次经过水洗，饱和食盐水洗，无水mgso4干燥，减压干燥，然后通过闪过柱层析得到化合物1，其中，佛司可林、氢氧化钾的摩尔比为1:13；

19、(2)将化合物1溶于二氯甲烷-水-甲醇的混合溶液中，加入高碘酸钠，硅胶进行反应，得到第二反应液，将所述第二反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，过滤，有机相依次经过水洗，饱和食盐水洗，无水mgso4干燥，减压浓缩，然后通过闪过柱层析得到化合物2，其中，二氯甲烷、甲醇、水的体积比为5:1:1，化合物1与硅胶的质量比为1:1，化合物1与高碘酸钠的摩尔比为1:8；

20、(3)将化合物2溶于无水二氯乙烷中，依次加入无水醋酸银、无水醋酸铜、醋酸钯和芳基碘化物进行反应，得到第三反应液，将所述第三反应液冷却后，用有机溶剂稀释，过滤，滤液减压浓缩，然后通过闪过柱层析得到白色固体，所述白色固体为二萜内酯衍生物3，其中，化合物2、无水醋酸银、无水醋酸铜、醋酸钯、芳基碘化物的摩尔比为1:1.2:2:0.05:2；其中，所述芳基碘化物为碘苯、对三氟甲氧基碘苯、对叔丁基碘苯、对氯碘苯、对甲基碘苯、对甲氧基碘苯、对硝基碘苯和对氰基碘苯中的一种。

21、进一步的，上述制备方法步骤(1)中，反应温度为65℃，反应时间为4h。

22、进一步的，上述制备方法步骤(2)中，反应温度为45℃，反应时间为12h。

23、进一步的，上述制备方法步骤(3)中，反应温度为65℃，反应时间为18h。

24、进一步的，上述制备方法中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃中的至少一种。

25、与现有技术相比，本申请提供了一类新的二萜内酯衍生物及其制备方法，该二萜内酯衍生物含有独特的二萜内酯结构，这种新的结构赋予这类衍生物更好的生物利用度。

技术特征：

1.一种二萜内酯衍生物，其特征在于，所述二萜内酯衍生物的结构如下式所示：

2.根据权利要求1所述的一种二萜内酯衍生物，其特征在于，所述二萜内酯衍生物具有如式3a～3d中任意一项所示的结构：

3.一种权利要求1所述的二萜内酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应式如下式所示：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，反应温度为65℃，反应时间为4h。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，反应温度为45℃，反应时间为18h。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中，反应温度为65℃，反应时间为18h。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和二氯乙烷中的至少一种。

技术总结
本发明属于药物化学和药理学技术领域，涉及一种二萜内酯衍生物及其制备方法，该二萜内酯衍生物具有式(I)所示化学结构式，由佛司可林与氢氧化钾在甲醇中反应得到化合物1，然后化合物1与高碘酸钠在二氯甲烷‑水‑甲醇的混合溶液中反应得到化合物2，接着化合物2在无水醋酸银、无水醋酸铜和醋酸钯催化下与芳基碘化物在无水二氯乙烷中反应得到二萜内酯衍生物。本发明得到的二萜内酯衍生物具有更好的生物利用度。

技术研发人员：陈勇,赵芮涵,刘小卫,许吴斌
受保护的技术使用者：南通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19