TNF-ɑ激动剂的2-Asn-二氢异喹啉-3S-甲酰-AA、及制备和抗肿瘤的应用

本发明涉及四种3s-2-asn-四氢异喹啉-3s-甲酰-aa化合物，涉及它们的制备方法，以及其在制备tnf-ɑ激动剂和抗肿瘤剂中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术：

1、根据世界卫生组织(who)公布的数据,全球每年新增1500万恶性肿瘤患者。在适龄劳动人口伤残和死亡的病因上,恶性肿瘤无疑是最主要的疾病之一。从临床治疗的措施看,化学治疗仍然是恶性肿瘤的首选策略。寻找毒副作用低疗效好的化学治疗剂,是药物化学的重要目标之一。

2、il-2,il-8,il-10以及tnf-ɑ与恶性肿瘤发病的关系有明确的描述。例如,恶性肿瘤患者的il-2水平低于健康人,il-2可以单独用以治疗恶性肿瘤的重要生物制剂；在多种恶性肿瘤组织分泌il-8及表达il-8的mrna,而相应的正常组织不表达或低表达il-8；此外,在膀胱癌的动物模型上抗il-8抗体可抑制肿瘤生长；il10对恶性肿瘤生长有抑制作用；此外,il-10基因缺失增大恶性肿瘤的发病风险；tnf-ɑ能够直接杀伤恶性肿瘤细胞,对正常细胞无明显毒性,是迄今为止所发现的抗肿瘤作用最强的生物活性因子之一。这些知识表明,寻找毒副作用低疗效好的化学治疗剂可转化为寻找il-2,il-8,il-10以及tnf-ɑ激动剂。

3、在研究3s-2-asn-四氢异喹啉-3s-甲酰-aa(式中aa为l-gln残基,l-asn残基,l-leu残基及l-ala残基)的代谢产物时,发明人发现了3s-2-asn-二氢异喹啉-3s-甲酰-aa(式中aa为l-gln残基,l-asn残基,l-leu残基及l-ala残基)。发明人设想,3s-2-asn-二氢异喹啉-3s-甲酰-aa可能是il-2,il-8,il-10以及tnf-ɑ激动剂。于是,发明人将以下结构的3s-2-asn-二氢异喹啉-3s-甲酰-aa(式中aa为l-gln残基,l-asn残基,l-leu残基及l-ala残基)与il-2,il-8,il-10以及tnf-ɑ的活性部位对接。分子对接表明,3s-2-asn-二氢异喹啉-3s-甲酰-aa与tnf-ɑ的对接自由能最低。活性评价表明,3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa上调血液tnf-ɑ浓度。活性评价还表明,3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa有良好的抗肿瘤作用。根据这些发现,申请人提出了本发明。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供四种3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物，并进一步确认了这四种化合物制备的tnf-ɑ抑制剂具有优秀的抗肿瘤作用。为了达到所述目的,本发明采用了以下技术手段。

2、首先，本发明提供了具有下式结构的四种3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物，

3、

4、式中aa代表的氨基酸分别为：l-gln残基,l-asn残基,l-leu残基及l-ala残基。

5、其次，是将四种所述结构的3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物分别与il-2,il-8,il-10以及tnf-ɑ的活性部位对接,筛选tnf-ɑ激动剂。

6、第三个技术手段是提出3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa的制备方法,其特征它的制备方法包8个步骤:

7、1)制备3s-四氢异喹啉-3-羧酸；

8、2)制备3s-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

9、3)制备3s-2-(boc-asn)-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

10、4)制备3s-2-(boc-asn)-四氢异喹啉-3-羧酸；

11、5)制备3s-2-(boc-asn)-四氢异喹啉-3-甲酰-aa-obzl；

12、6)制备3s-2-(boc-asn)-四氢异喹啉-3-甲酰-aa；

13、7)制备3s-2-asn-四氢异喹啉-3-甲酰-aa；

14、8)制备3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa。

15、第四个技术手段是确认所述结构的3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物能有效上调血液tnf-ɑ浓度，是优秀的tnf-ɑ激动剂。

16、第五个技术手段是确认所述结构的3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物在制备抗肿瘤剂中的应用。

17、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

18、本发明制备得到了具有上式结构的四种3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物，通过实验证明，该类化合物与tnf-ɑ的对接自由能最低。能有效上调血液tnf-ɑ浓度，具有良好的抗肿瘤作用。因此,本发明的提出对抗肿瘤的治疗提供了新的治疗药物，丰富了人们对于治疗肿瘤病症的药物选择。

技术特征：

1.具有下式结构的3s-2-asn-而氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物,

2.权利要求1所述的3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物的制备方法,其特在于，该方法包括以下步骤:

3.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的3s-2-asn-二氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物在制备tnf-ɑ激动剂中的应用。

4.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的3s-2-asn-而氢异喹啉-3-甲酰-aa化合物在制备抗肿瘤药用中的应用。

5.权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的tnf-ɑ激动剂在制备抗肿瘤药用中的应用。

技术总结
本发明公开了以下结构的3S‑2‑Asn‑而氢异喹啉‑3‑甲酰‑AA化合物(式中AA为L‑Gln残基,L‑Asn残基,L‑Leu残基及L‑Ala残基),公开了它们的制备方法，以及其在制备TNF‑ɑ激动剂和抗疗肿瘤剂中的应用。实验证明,本发明的TNF‑ɑ激动剂有良好的抗肿瘤作用。因而提出本发明为抗肿瘤提供了有效的技术手段。

技术研发人员：张筱宜,杨一帆,赵明
受保护的技术使用者：首都医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8