一种阿普斯特药物中间体的制备方法

本发明涉及生物制药，具体为一种阿普斯特药物中间体的制备方法。

背景技术：

1、银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长且终身不愈，严重影响患者的身体和心理健康，典型症状表现为鳞屑性红斑或斑块，常伴有类风湿性关节炎等关节损害症状，累及全球约3％的人口，我国患病率约为0.47％。阿普斯特是一类磷酸二酯酶4(pde4)抑制剂类抗银屑病药物，与其他抗银屑病药物相比，该药物具有特异性强、适用性广、副作用小等优点。阿普斯特主要适用于成人活动性银屑病关节炎及中重度斑块型银屑病的治疗，其中，具有良好治疗活性的为(s)-构型异构体，(r)-构型异构体无治疗活性。传统的阿普斯特药物中间体合成主要依赖过渡金属及昂贵的手性配体催化合成，存在合成路线冗长、收率低及光学纯度低等缺陷。因此，开发一种低成本、产品质量高、制备工艺短的阿普斯特药物中间体对扩展该药物的应用具有重要意义和市场价值。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、针对现有技术的不足，本发明提供了一种阿普斯特药物中间体的制备方法，通过ω-转氨酶对1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙烷-1-酮进行催化，解决了上述背景技术中提出的问题。

3、(二)技术方案

4、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种阿普斯特药物中间体的制备方法，在ω-转氨酶和辅酶磷酸吡哆醛的催化作用下，1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙烷-1-酮与氨基供体发生转胺化反应，得到所述阿普斯特中间体阿普斯特药物中间体(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙烷-1-胺。

5、优选的，所述ω-转氨酶为工程化的河流弧菌转氨酶突变体，其氨基酸序列如seqid no.1-7中的任意一种所示。

6、优选的，所述ω-转氨酶的重组质粒为pet28a(+)/vf-ω-ata。

7、优选的，所述氨基供体选自异丙胺、(s)-1-苯乙胺或丙氨酸。

8、优选的，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙烷-1-酮与所述ω-转氨酶的摩尔比为1:0.01～0.1。

9、优选的，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙烷-1-酮与所述氨基供体的摩尔比为1:2～10。

10、优选的，所述辅酶磷酸吡哆醛的浓度为0.5～3.0mm。

11、优选的，所述转胺化反应过程中，体系的ph值为5.5～9.5。

12、优选的，所述转胺化反应的温度为30～50℃，所述转胺化反应的时间为8～18h。

13、(三)有益效果

14、本发明提供了一种阿普斯特药物中间体的制备方法。具备以下有益效果：

15、1、本方案采用ω-转氨酶一步催化制备的手性胺阿普斯特药物中间体为具有良好治疗活性的(s)-构型异构体，原料易得且合成步骤简单，制备的阿普斯特药物中间体的产率达到65％，阿普斯特药物中间体的ee值达到99.5％。

16、2、本方案的催化剂选择ω-转氨酶，不但使转胺化反应温和，同时还避免使用过渡金属催化剂，极大的降低了后处理的复杂性。

17、3、本方案采用的ω-转氨酶是一种工程化的河流弧菌转氨酶突变体，通过大肠杆菌发酵得到，成本低，有利于工业化生产。

技术特征：

1.一种阿普斯特药物中间体的制备方法，其特征在于：在ω-转氨酶和辅酶磷酸吡哆醛的催化作用下，1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙烷-1-酮与氨基供体发生转胺化反应，得到所述阿普斯特药物中间体(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙烷-1-胺。

2.根据权利要求1所述的一种阿普斯特药物中间体的制备方法，其特征在于：所述ω-转氨酶为工程化的河流弧菌转氨酶突变体，其氨基酸序列如seq id no.1-7中的任意一种所示。

3.根据权利要求2所述的一种阿普斯特药物中间体的制备方法，其特征在于：所述ω-转氨酶的重组质粒为pet28a(+)/vf-ω-ata。

4.根据权利要求1所述的一种阿普斯特药物中间体的制备方法，其特征在于：所述氨基供体选自异丙胺、(s)-1-苯乙胺或丙氨酸。

5.根据权利要求1所述的一种阿普斯特药物中间体的制备方法，其特征在于：所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙烷-1-酮与所述ω-转氨酶的摩尔比为1:0.01～0.1。

6.根据权利要求1所述的一种阿普斯特药物中间体的制备方法，其特征在于：所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙烷-1-酮与所述氨基供体的摩尔比为1:2～10。

7.根据权利要求1所述的一种阿普斯特药物中间体的制备方法，其特征在于：所述辅酶磷酸吡哆醛的浓度为0.5～3.0mm。

8.根据权利要求1所述的一种阿普斯特药物中间体的制备方法，其特征在于：所述转胺化反应过程中，体系的ph值为5.5～9.5。

9.根据权利要求1所述的一种阿普斯特药物中间体的制备方法，其特征在于：所述转胺化反应的温度为30～50℃，所述转胺化反应的时间为8～18h。

技术总结
本发明提供一种阿普斯特药物中间体的制备方法，在ω‑转氨酶和辅酶磷酸吡哆醛的催化作用下，1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲硫基)乙烷‑1‑酮与氨基供体发生转胺化反应，得到所述阿普斯特药物中间体(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲硫基)乙烷‑1‑胺。本发明采用ω‑转氨酶一步催化制备的手性胺阿普斯特药物中间体为具有良好治疗活性的(S)‑构型异构体，原料易得且合成步骤简单，制备的阿普斯特药物中间体的产率达到65％，阿普斯特药物中间体的ee值达到99.5％。

技术研发人员：钟芳锐,唐浪宇,杨鑫杰,戴志锋
受保护的技术使用者：华中科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25