叔胺醇硫酸氢酯化的方法

本发明属于有机合成领域，涉及叔胺醇硫酸氢酯化的方法。

背景技术：

1、叔胺醇的硫酸氢酯化物，是一类重要的化学中间体，能用于酯交换反应，合成高附加值的胺醚类物质。n-羟乙基吗啉硫酸氢酯是一种重要的叔胺醇的硫酸氢酯化物，n-羟乙基吗啉硫酸氢酯cas：943-77-1，结构式如式1；n-羟乙基吗啉硫酸氢酯与乙二醇选择性酯交换，能生产一种抗心律失常药物中间体(yunsong tong,et al.bioorganic&medicinalchemistry letters 2007,17(20),5665–5670)，2-(n-吗啉代)-2'-羟基二乙醚，结构式如式2。

2、

3、目前关于叔胺醇的硫酸氢酯的合成研究并不多，而关于伯胺醇的硫酸氢酯合成略有报道，工艺各有优劣。

4、周彩荣等(《化工学报》，2015年第66卷第1期，171–178页)报道了乙醇胺的硫酸氢酯化过程需要加入大量的除水剂甲苯，该工艺在一定程度上降低反应温度，但加入的甲苯提高生产工艺成本、增大后续分离与原料回收难度。

5、专利cn112047866a报道了加入无水硫酸铜作为反应促进剂以合成2-氨基乙醇硫酸氢酯的方法，该方法有利于减少反应体系的含水量从而推动反应正向进行，但面临硫酸铜无法回收，增大“三废”排放等问题。

6、专利cn110511165a报道了加入四丁基溴化铵作为相转移催化剂促进2-氨基乙醇硫酸氢酯的合成，该方法的优势在于加快两相在界面区域发生酯化反应的速率，但四丁基溴化铵的加入进一步提高工艺成本。

7、专利wo2007063032a1设计了一种适用于湍流状态下运行的装置，并允许其以氢氧化钠水溶液作为淬火液，目的是为了移除2-氨基乙醇硫酸氢酯合成过程中所生成的水，但该方法面临装置设计复杂，且难以应用于工业化生产等缺陷。

8、综上所述，不仅现有工艺对n-羟乙基吗啉硫酸氢酯的合成存在空白，而且借鉴于伯胺醇硫酸氢酯化物的合成，对比现有的醇胺的硫酸氢酯化工艺都有各自的待完善之处。其一，除水剂法需要使用大量的除水剂，提高了硫酸氢酯化工艺的后处理难度。其二，硫酸铜法需要额外加入硫酸铜以实现水的移除，但硫酸铜会加剧重金属的排放。其三，四丁基溴化铵法需要加入相转移催化剂以促进硫酸氢酯化的进行，却进一步提高原料成本，有碍于硫酸氢酯的工业化生产。其四，淬火装置法不仅需要设计复杂的装置，而且还面临难以放大的缺陷，同样不利于硫酸氢酯化工艺的进一步发展。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种简易高效合成叔胺醇硫酸氢酯化的方法。

2、为了解决上述问题，本发明提供一种叔胺醇硫酸氢酯化的方法：

3、以n-羟乙基吗啉为原料，以浓硫酸(质量含量为98％的硫酸)为酯化剂，通过减压蒸馏的除水方式，从而合成n-羟乙基吗啉硫酸氢酯。

4、反应式如下：

5、

6、作为本发明的叔胺醇硫酸氢酯化的方法的改进，包括以下步骤：

7、(1)将浓硫酸滴加至原料中，得酯化液；

8、所述原料与浓硫酸的摩尔比为1：(1.2～2.0)，滴加温度为60～80℃，滴加时间为1.5～2h；

9、(2)将步骤(1)所得的酯化液减压蒸馏除水(从而移除体系内部水分以促进酯化反应进行)；

10、(3)对步骤(2)所得的除水后的酯化液加入洗涤剂并于40～50℃超声振荡，析出颗粒(白色颗粒)，抽滤，对滤饼用洗涤剂洗涤(洗涤次数一般为3次)，真空干燥，得作为产物的n-羟乙基吗啉硫酸氢酯。

11、作为本发明的叔胺醇硫酸氢酯化的方法的进一步改进：步骤(2)减压蒸馏的温度为120～160℃(优选140～160℃)，减压蒸馏的时间为2～4h，减压蒸馏时体系内部真空度为0.080～0.095mpa。

12、作为本发明的叔胺醇硫酸氢酯化的方法的进一步改进，洗涤剂为无水甲醇或无水乙醇。

13、每0.07～0.08mol的原料，步骤(3)进行超声振荡时，向除水后的酯化液加入洗涤剂的用量为110～140ml。

14、作为本发明的叔胺醇硫酸氢酯化的方法的进一步改进：真空干燥的温度为60±10℃，干燥时间为12±2h。

15、本发明的有益效果包括但不限于：

16、1、开创性地提供n-羟乙基吗啉硫酸氢酯的简易高效合成方法，填补国内外对于叔胺醇硫酸氢酯化工艺的空白，且该工艺的收率较高，能适应日后工业化生产的需要。

17、2、通过减压蒸馏这一简单、经济、绿色的方式去除硫酸氢酯化工艺生成的水分，以推动硫酸氢酯化反应的正向进行。考虑到2-氨基乙醇硫酸氢酯的传统合成工艺中加入除水剂、加入反应促进剂、设计复杂装置等做法，本发明的减压蒸馏不仅降低工艺成本，而且除水效率高，后处理难度小，因此对于叔胺醇的硫酸氢酯化而言是一种优胜的除水方式。

18、3、无助剂或催化剂的加入即可高效合成n-羟乙基吗啉硫酸氢酯。由于传统的硫酸氢酯化工艺面临除水不完全的问题，因此需要加入硫酸铜等助剂或催化剂以促进除水反应，而本发明的工艺通过适当控制减压蒸馏的温度、压力和时间以促进除水反应，因此能有效减低工艺成本的同时还有利于减少三废排放。

19、4、通过加入洗涤剂并超声振荡的方式将n-羟乙基吗啉硫酸氢酯析出，该方法能简单且高效地分离出硫酸氢酯化产物，经鉴定可知纯度较高，可见本发明的分离方式能有效推动硫酸氢酯化工艺的实现。

20、综上所述，本发明的合成方法具备收率高、工艺流程环保、产品分离简单、工艺经济性良好等优势，具有很好的应用价值。

技术特征：

1.叔胺醇硫酸氢酯化的方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的叔胺醇硫酸氢酯化的方法，其特征在于包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的叔胺醇硫酸氢酯化的方法，其特征在于：所述步骤(2)减压蒸馏的温度为120～160℃，减压蒸馏的时间为2～4h，减压蒸馏时的真空度为0.080～0.095mpa。

4.根据权利要求3所述的叔胺醇硫酸氢酯化的方法，其特征在于：洗涤剂为无水甲醇或无水乙醇。

5.根据权利要求4所述的叔胺醇硫酸氢酯化的方法，其特征在于：

6.根据权利要求2～5任一所述的叔胺醇硫酸氢酯化的方法，其特征在于：

技术总结
本发明属于有机合成领域，具体公开了一种叔胺醇硫酸氢酯化的方法：以N‑羟乙基吗啉为原料，以浓硫酸为酯化剂，通过减压蒸馏的除水方式，从而合成N‑羟乙基吗啉硫酸氢酯。本发明通过减压蒸馏这一简单、经济、绿色的方式去除硫酸氢酯化工艺生成的水分，以推动硫酸氢酯化反应的正向进行。本发明的减压蒸馏不仅降低工艺成本，而且除水效率高，后处理难度小，因此对于叔胺醇的硫酸氢酯化而言是一种优胜的除水方式。

技术研发人员：陈新志,李梓卫,阮建成,周少东,钱超
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29