一种伊普可泮中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种伊普可泮中间体的制备方法，属于医药中间体。

背景技术：

1、伊普可泮(iptacopan/lnp023)是瑞士诺华制药公司研制的首个口服选择性因子b抑制剂，用于治疗补体系统受累相关的肾脏疾病，包括免疫球蛋白a肾病(lgan)、非典型溶血性尿毒症综合征(ahus)、膜性肾小球肾炎(mgn)、c3肾小球肾炎(c3g)及罕见的血液疾病阵发性夜间血红蛋白尿(pnh)。伊普可泮通过三期临床显示出良好的安全性和耐受性，并具有强效、选择性、小分子、可逆性b因子抑制剂，其中免疫因子b是补体系统替代途径的关键丝氨酸蛋白酶。

2、4-((2s,4s)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯是伊普可泮重要中间体，因其含有2个手性中心，其合成难度较大。目前报道4-((2s,4s)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成方法主要有两种：

3、专利wo2020/16749,2020,a2中公开4-((2s,4s)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成路线，其中包括4-溴苯甲酸甲酯与异丙基氯化镁-氯化锂络合物格氏试剂交换，随后与4-甲氧基吡啶和cbz-cl反应；接着锌粉和醋酸还原双键；随后酶拆分；接着与叔丁基二甲基氯硅烷对手性醇保护；随后与三乙基硅烷成乙醚；随后催化氢化脱cbz；最后分离非对映异构体得到最终产物。该方法应用酶拆分对手性醇拆分，酶种类多且价格昂贵，极大地限制了改路线的生产，总收率16.6％。

4、反应路线如下：

5、

6、文献[journal of medicinal chemistry,2020,63,5697-5722]报道4-(2s,4s)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成路线，反应路线如下：

7、

8、采用4-溴苄腈与异丙基氯化镁-氯化锂络合物格氏试剂交换，随后与4-甲氧基吡啶和cbz-cl反应；接着锌粉和醋酸还原双键；接着硼氢化锂还原酮；随后tbdps-cl对羟基保护；接着制备柱分离顺反异构体；随后四丁基氟化铵脱保护；接着制备液相(sfc)分离手性中间体；随后氢化钠和碘乙烷成醚；随后氰基水解；随后羧酸酯化；最后催化氢化脱cbz保护得到最终产物。该方法利用特殊设备进行手性化合物分离，并且原子利用率低，收率6.2％，不适合工业化中试生产。

9、本发明所解决的技术问题是克服现有伊普可泮中间体的制备方法收率低，纯化分离难度高和不适合工业化大生产的缺陷。

技术实现思路

1、针对上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种伊普可泮中间体4-((2s,4s)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备方法。

2、本发明整体合成工艺，采用对甲酰基苯甲酸甲酯与(s)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到中间体2；接着与乙酰乙酸甲酯在碱存在下亲核加成，随后加入甲磺酸得到中间体4；接着氨基boc保护后得到中间体5；催化不对称氢化得到中间体6；接着磺酰酯化/乙醇钠反应，随后脱保护后关环得到中间体7；最后还原酰胺得到伊普可泮中间体。本发明的制备方法收率高，光学纯度高，无需特殊设备来提高光学纯度，简化操作，原子利用率高等特点。

3、本发明所述一种伊普可泮中间体的制备方法，包括如下步骤：

4、第一步：对甲酰基苯甲酸甲酯1与(s)-叔丁基亚磺酰胺，在脱水剂存在下缩合，得到化合物2；

5、第二步：化合物2与乙酰乙酸甲酯，在过量金属碱存在下反应，甲磺酸脱保护得到化合物4；

6、第三步：化合物4在有机碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物5；

7、第四步：化合物5在催化剂[rucl2(r-binap)]存在下，醇溶剂中催化氢化，得到化合物6；

8、第五步：化合物6与磺酰氯反应成酯，接着与乙醇钠反应，接着酸性脱boc保护后，调碱关环得到化合物7；

9、第六步：化合物7在三氟甲磺酸酐和hantzsch酯存在下选择性还原，得到伊普可泮中间体8。

10、反应方程式表示如下：

11、

12、进一步地，在上述技术方案第一步中，所述脱水剂选自无水硫酸镁或无水硫酸铜。

13、进一步地，在上述技术方案第一步中，所述对甲酰基苯甲酸甲酯1、(s)-叔丁基亚磺酰胺与脱水剂摩尔比为1:1.0-1.1:3.0-5.0。

14、进一步地，在上述技术方案第二步中，所述化合物2、乙酰乙酸甲酯、金属碱与甲磺酸摩尔比为1:1.1-1.2:2-2.5:1.1-1.2。金属碱选自lda、nanh2或linh2。

15、进一步地，在上述技术方案第三步中，所述化合物4、有机碱与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:2.1-2.2:1.1-1.2。有机碱选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺。

16、进一步地，在上述技术方案第四步中，所述化合物5与[rucl2(r-binap)]摩尔比为1:0.003-0.005。

17、进一步地，在上述技术方案第五步中，所述化合物6、磺酰氯与乙醇钠摩尔比为1:1-1.2:1-1.5。磺酰氯选自甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

18、进一步地，在上述技术方案第六步中，所述化合物7、三氟甲磺酸酐与hantzsch酯摩尔比为1:1.05-1.10:2.5-3.0。hantzsch酯为1,4-二氢吡啶衍生物，选自1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯及相关化合物。

19、进一步地，在上述技术方案第六步中，得到的伊普可泮中间体8粗品采用乙酸异丙酯和正庚烷混合溶剂纯化。

20、发明有益效果

21、采用本发明中的技术方案的有益效果是：本发明中的制备方法，制备工艺简便，操作容易，成本相对较低，无需特殊设备对映纯进行分离，得到的中间体化合物与目标化合物的纯度和收率高，光学纯度也高。

技术特征：

1.一种伊普可泮中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述伊普可泮中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，所述脱水剂选自无水硫酸镁或无水硫酸铜。

3.根据权利要求1所述伊普可泮中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，所述对甲酰基苯甲酸甲酯1、(s)-叔丁基亚磺酰胺与脱水剂摩尔比为1:1.0-1.1:3.0-5.0。

4.根据权利要求1所述伊普可泮中间体的制备方法，其特征在于：第二步中，所述化合物2、乙酰乙酸甲酯、金属碱与甲磺酸摩尔比为1:1.1-1.2:2-2.5:1.1-1.2。

5.根据权利要求1所述伊普可泮中间体的制备方法，其特征在于：第三步中，所述化合物4、有机碱与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:2.1-2.2:1.1-1.2。

6.根据权利要求1所述伊普可泮中间体的制备方法，其特征在于：第四步中，所述化合物5与[rucl2(r-binap)]摩尔比为1:0.003-0.005。

7.根据权利要求1所述伊普可泮中间体的制备方法，其特征在于：第五步中，所述化合物6、磺酰氯与乙醇钠摩尔比为1:1-1.2:1-1.5。

8.根据权利要求1所述伊普可泮中间体的制备方法，其特征在于：第六步中，所述化合物7、三氟甲磺酸酐与hantzsch酯摩尔比为1:1.05-1.10:2.5-3.0。

9.根据权利要求1所述伊普可泮中间体的制备方法，其特征在于：第六步中，还原得到的伊普可泮中间体8粗品采用乙酸异丙酯和正庚烷混合溶剂纯化。

技术总结
本发明公开了一种伊普可泮中间体的制备方法，属于有机合成领域。采用对甲酰基苯甲酸甲酯与(S)‑叔丁基亚磺酰胺缩合得到中间体2；接着与乙酰乙酸甲酯在碱存在下亲核加成，随后加入甲磺酸得到中间体4；接着氨基Boc保护后得到中间体5；催化不对称氢化得到中间体6；接着磺酰酯化/乙醇钠反应，随后脱保护后关环得到中间体7；最后还原酰胺得到伊普可泮中间体。本发明的制备方法收率高，光学纯度高，无需特殊设备来提高光学纯度，简化操作，原子利用率高等特点。

技术研发人员：孙开,程兴洋
受保护的技术使用者：上海海皋科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29