一种泰地罗新的制备方法与流程

本发明涉及机合成，特别涉及一种泰地罗新的制备方法。

背景技术：

1、泰地罗新(tildipirosin)是国外公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会(cvmp)准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液(商品名为zuprevo)的市场许可申请，随后将会在欧盟国家相继批准上市。泰地罗新的cas号为328898-40-4，分子式为c41h71n3o8，分子量734.02，熔点为192℃，溶于极性有机溶剂(如甲醇、丙酮等)，水中微溶，结构式如下：

2、

3、泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等。目前，呼吸系统疾病的高发病率和死亡率是全球猪、牛养殖业面临的首要问题。在牛养殖过程中，全球每年因呼吸道疾病造成的经济损失高达3亿美元以上。泰地罗新用于预防和治疗猪、牛由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病，单次给药即可提供全程治疗。

4、因此，研究出了多种关于制备泰地罗新的方法，比如，现有技术公开了20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，授权公告号cn 102863487b，授权公告日2014.11.05，虽然能够制得泰地罗新，但是，工艺步骤繁琐，工艺条件苛刻。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种简化工艺的泰地罗新的制备方法。

2、为了实现上述发明目的，本发明泰地罗新的制备方法采用的如下技术方案：

3、一种泰地罗新的制备方法，以酒石酸泰乐菌素为起始原料，在酸条件下经过两次水解脱掉两个糖苷，再与对甲苯磺酰氯酯化，最后经哌啶取代制得泰地罗新。

4、优选的，合成线路如下：

5、

6、优选的，包括如下步骤：

7、(1)水解反应：酒石酸泰乐菌素溶解于乙酸乙酯中，然后加入稀硫酸，搅拌升温进行第一次水解反应，反应结束后调节ph 9～12，静置分层，弃去水相，得到中间体1的有机相；在中间体1的有机相中继续加入稀硫酸萃取，弃去有机相，取水相搅拌升温进行第二次水解反应，反应完毕，降温，调节ph 9～12，用二氯甲烷萃取多次萃取，得到中间体2的二氯甲烷溶液；

8、(2)酯化反应：向中间体2的二氯甲烷溶液中加入三乙胺、对甲苯磺酰氯，室温下搅拌反应，反应完全后加入碳酸氢钠饱和溶液，搅拌，静止分层，弃去水相，取有机相，去除二氯甲烷，真空干燥，得到中间体3固体；

9、(3)取代反应：向中间体3固体中加入溶剂溶解，再加入哌啶，升温反应，反应完毕浓缩，降温结晶，干燥后得到泰地罗新。

10、优选的，步骤(1)中采用二氯甲烷萃取两次，具体的步骤如下：采用二氯甲烷第一次萃取后，分出有机相，获得的水相继续用二氯甲烷进行第二次萃取，然后合并有机相，得到中间体2的二氯甲烷溶液。

11、优选的，步骤(1)中第一次水解反应温度为45～55℃，第二次水解反应温度为85～95℃。

12、优选的，水解反应的酸条件采用稀硫酸，稀硫酸的质量浓度为5％～10％，稀硫酸的加入量为酒石酸泰乐菌素的2～5倍重量比。

13、优选的，步骤(1)中二氯甲烷与酒石酸泰乐菌素的重量比为4～8:1。

14、优选的，步骤(2)中三乙胺与对甲苯磺酰氯的加入量相对于酒石酸泰乐菌素的摩尔比为2～4：1。

15、优选的，步骤(3)取代反应的有机溶剂为乙腈或乙酸乙酯。

16、优选的，步骤(3)中哌啶的投料量为中间体3的4～8个当量。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明为泰地罗新的制备提供了一种新的方法，以酒石酸泰乐菌素为起始原料，在酸条件下经过两次水解脱掉两个糖苷，再与对甲苯磺酰氯酯化，最后经哌啶取代制得泰地罗新，该方法明显缩短了反应步骤，简化了工艺流程，，减少了反应过程的降解损失，并且提高产品质量和收率。

技术特征：

1.一种泰地罗新的制备方法，其特征在于：以酒石酸泰乐菌素为起始原料，在酸条件下经过两次水解脱掉两个糖苷，再与对甲苯磺酰氯酯化，最后经哌啶取代制得泰地罗新。

2.根据权利要求1所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于，合成线路如下：

3.根据权利要求1所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于，步骤(1)中采用二氯甲烷萃取两次，具体的步骤如下：采用二氯甲烷第一次萃取后，分出有机相，获得的水相继续用二氯甲烷进行第二次萃取，然后合并有机相，得到中间体2的二氯甲烷溶液。

5.根据权利要求3所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(1)中第一次水解反应温度为45～55℃，第二次水解反应温度为85～95℃。

6.根据权利要求1所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：水解反应的酸条件采用稀硫酸，稀硫酸的质量浓度为5％～10％，稀硫酸的加入量为酒石酸泰乐菌素的2～5倍重量比。

7.根据权利要求3所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(1)中二氯甲烷与酒石酸泰乐菌素的重量比为4～8:1。

8.根据权利要求3所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(2)中三乙胺与对甲苯磺酰氯的加入量相对于酒石酸泰乐菌素的摩尔比为2～4：1。

9.根据权利要求3所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(3)取代反应的有机溶剂为乙腈或乙酸乙酯。

10.根据权利要求3所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(3)中哌啶的投料量为中间体3的4～8个当量。

技术总结
本发明公开了机合成技术领域的一种泰地罗新的制备方法。该方法以酒石酸泰乐菌素为起始原料，在酸条件下经过两次水解脱掉两个糖苷，再与对甲苯磺酰氯酯化，最后经哌啶取代制得泰地罗新。本发明为泰地罗新的制备提供了一种新的方法，简化了反应步骤，减少了反应过程的降解损失，提高了产品收率和质量。

技术研发人员：刘磊,周杰,魏莉,李庚草,郭恒和
受保护的技术使用者：江苏天和制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29