吡唑烷二酮类化合物作为ALKBH5抑制剂及其用途

本发明涉及抗癌药物，具体涉及一种alkbh5抑制剂，尤其是涉及一种吡唑烷二酮类化合物及其用途。

背景技术：

1、m6a是mrna上丰度最高的甲基化修饰，在mrna主要生物学行为如核内稳定性、前体rna剪切、mrna翻译起始、延伸及降解等方面均发挥重要调控作用，从而对包括肿瘤在内的疾病的发生具有重要调节作用。alkbh5是m6a去甲基化酶，研究表明alkbh5在多种肿瘤的发生发展过程中发挥了重要的促进作用。例如，在乳腺癌细胞中，alkbh5通过对nanog mrna的3’-utr上的m6a修饰去甲基化，促进nanog蛋白的表达，从而增加了乳腺癌干细胞的数量。又如，在急性髓性白血病中，alkbh5存在异常高表达的现象，继而导致疾病预后较差。此外，alkbh5也在胶质母细胞瘤干细胞样细胞(glioblastoma stem-like cells,gscs)中高表达，alkbh5可去除foxm1的新生成mrna的m6a，从而提高其稳定性，进而促进gscs的细胞增殖及肿瘤进展，而沉默alkbh5可抑制患者源性gscs的增殖。然而，由于相关研究起步较晚，针对alkbh5的小分子抑制剂鲜有报道，已有的抑制剂存在特异性差，以及缺乏生物实验数据支撑的问题。因此，本领域迫切需要开发alkbh5特异性小分子抑制剂，并用于相关肿瘤的治疗研究。

技术实现思路

1、本发明提供一类特异性靶向抑制alkbh5作用的化合物及其制备方法和用途。

2、本发明的第一方面，提供了一种如下式(i)所示的化合物，及其药学上可以接受的盐：

3、

4、其中，r1、r2或r3各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基中的一种；

5、r4为氢、卤素或烷氧基。

6、进一步地，所述的r1为硝基或氰基，r2为氢或卤素，r3为氢或羟基，r4为氢、卤素或甲氧基。

7、优选地，所述化合物为以下化合物：

8、

9、进一步地，所述化合物药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物、异构体或其前药分子也应在本发明的保护范围中。

10、进一步地，所述化合物药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、钙盐或锂盐。

11、更进一步地，一种药物组合物，所述的药物组合物含有抑制有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐，及任选的药学上可接受的载体。

12、本发明的第二方面，提供所述化合物在制备抑制alkbh5的药物中的用途。

13、在另一优选例中，所述的抑制是选择性抑制alkbh5蛋白活性。

14、在另一优选例中，所述的选择性抑制alkbh5蛋白的活性是指不对选自下组的alkb家族蛋白产生抑制作用：alkbh3、fto，或其组合；较佳地，所述的选择性抑制alkbh5蛋白的活性是指不对除alkbh5蛋白外的其他alkb家族蛋白产生抑制作用。

15、在另一优选例中，所述的抑制包括抑制alkbh5作用于dna底物的活性和/或alkbh5作用于rna底物的活性。

16、本发明的第三方面，提供所述化合物在制备治疗或预防alkbh5介导的疾病的药物中的用途。

17、在另一优选例中，所述的alkbh5介导的疾病为肿瘤。

18、在另一优选例中，所述的肿瘤疾病选自下组：乳腺癌、白血病、脑胶质瘤等。

19、在本发明范围内中，本发明的所述各技术特征和在下文实施例中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。

技术特征：

1.具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐：

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

3.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下列结构式中的至少一种：

4.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及任选的药学上可接受的赋型剂、稀释剂或载体。

5.权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求4所述的药物组合物在制备alkbh5抑制剂中的用途。

6.权利要求5所述的用途，其特征在于，所述alkbh5抑制剂用于治疗或预防alkbh5介导的疾病。

7.根据权利要求5或权利要求6所述的用途，其特征在于，所述alkbh5介导的疾病为肿瘤。

8.根据权利要求7所述的用途，所述肿瘤为乳腺癌、白血病或脑胶质瘤。

技术总结
本发明涉及抗癌药物技术领域，利用虚拟筛选技术，结合以生物活性测试为导向的结构改造，得到了一类具有特异性靶向抑制ALKBH5的m6A去甲基化酶活性的化合物。该类化合物的结构与既往报道的不同，属于吡唑烷二酮类，不竞争辅基结合位点，因而具有良好的特异性。使用该类化合物处理细胞，可以显著升高mRNA上m6A修饰的水平，起到抑制肿瘤(乳腺癌、白血病、脑胶质瘤)的作用。

技术研发人员：王红胜,杨先远,吴旭年
受保护的技术使用者：中山大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17