PRMT1在慢性淋巴细胞白血病诊断及治疗中的应用

本发明属于生物医药和分子生物学，具体涉及prmt1在慢性淋巴细胞白血病诊断及治疗中的应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,cll)是一种以外周血、次级淋巴组织和骨髓中成熟的cd5+cd23+b细胞增殖为特征的慢性淋巴增生性疾病，是西方国家成人最常见的白血病类型。目前对于cll的发病机制尚未完全阐明。已有研究显示，cll具有显著的异质性，其发生发展受多种因素影响，包括多个因子的异常表达和多个信号通路的异常激活等。特定的遗传改变可作为预测临床预后和对化学疗法及靶向疗法反应的生物标记；而反复发生的遗传改变可揭示具有治疗靶点价值的细胞途径。因此，深入探究cll的发生发展机制对于提高患者治疗效果、降低耐药风险、延长患者生存时间、改善患者生活质量具有重要的理论和实践意义。

3、精氨酸甲基转移酶1(protein arginine methyltransferase 1,prmt1)是一种蛋白质精氨酸甲基转移酶，可以催化从s-腺苷甲硫氨酸(sam)向组蛋白和其他蛋白质上的精氨酸残基转移甲基1。prmt1也是一种特异性作用于组蛋白h4的组蛋白甲基转移酶，可以通过改变染色质结构来调节基因表达

4、prmt1已被证明是一种重要的促癌基因，参与了许多与肿瘤发生发展相关的细胞过程，如dna修复、rna加工、转录调控和信号传导。prmt1能够催化包括组蛋白在内的40多种蛋白质底物的甲基化，影响染色质结构和基因表达。prmt1表达异常与胚胎发育异常和多种肿瘤，如胰腺癌、结直肠癌等密切相关。但到目前为止，prmt1在cll中的作用机制尚无文献报道。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本发明提供prmt1在慢性淋巴细胞白血病诊断和治疗中的应用。本发明通过研究发现，与健康对照组相比，prmt1在cll患者中高表达，同时高表达的prmt1与cll患者的不良预后相关。进一步的，本发明还研究prmt1作为治疗靶点的可行性。基于上述研究成果，从而完成本发明。

2、为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一个方面，提供检测prmt1编码基因及其表达产物水平的试剂在制备用于慢性淋巴细胞白血病诊断和/或预后的产品中的应用。

4、本发明通过研究发现，cll患者的prmt1转录水平明显高于正常供者，利用prmt1表达水平的中位值将患者分为低表达和高表达组，对现有临床数据进行kaplan–meier生存曲线分析显示prmt1高表达的患者os降低，采用fisher确切概率法对cll患者临床样本进行统计学分析，可知prmt1高表达与cll患者进展加快具有统计学相关性。因此，所述prmt1可作为慢性淋巴细胞白血病诊断或预后的生物标志物。

5、本发明的第二个方面，提供一种用于慢性淋巴细胞白血病诊断和/或预后的系统，所述系统包括：

6、i)分析单元，所述分析单元包含：用于确定受试者的待测样品中选自上述prmt1编码基因及其表达产物表达水平的检测物质，以及；

7、ii)评估单元，所述评估单元包含：根据i)中确定的所述prmt1编码基因及其表达产物的表达水平判断所述受试者患病情况。

8、本发明的第三个方面，提供抑制prmt1编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质在如下a1)-a5)至少一种中的应用：

9、a1)抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖或制备抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖的产品；

10、a2)促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡或制备促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡的产品；

11、a3)诱导慢性淋巴细胞白血病细胞g0/g1期细胞周期阻滞或制备诱导慢性淋巴细胞白血病细胞g0/g1期细胞周期阻滞的产品；

12、a4)提高伊布替尼药物敏感性或制备提高伊布替尼药物敏感性的产品；

13、a5)治疗慢性淋巴细胞白血病或制备治疗慢性淋巴细胞白血病的产品。

14、本发明的第四个方面，提供一种组合物，所述组合物其活性成分至少包括抑制prmt1编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质和其他化疗药物。

15、进一步的，所述组合物由c7280948和伊布替尼组成。本发明通过探究药物联合对cll细胞株增殖功能的影响，联合用药组细胞增殖能力明显下降，表明二者联用具有较强协同效应。

16、上述组合物至少具有如下任意一种或多种应用：

17、a1)抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖或制备抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖的产品；

18、a2)促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡或制备促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡的产品；

19、a3)诱导慢性淋巴细胞白血病细胞g0/g1期细胞周期阻滞或制备诱导慢性淋巴细胞白血病细胞g0/g1期细胞周期阻滞的产品；

20、a4)提高伊布替尼药物敏感性或制备提高伊布替尼药物敏感性的产品；

21、a5)治疗慢性淋巴细胞白血病或制备治疗慢性淋巴细胞白血病的产品。

22、本发明的第五个方面，提供一种治疗慢性淋巴细胞白血病的方法，所述方法包括向患者施用：

23、(b1)上述抑制prmt1编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质；

24、(b2)上述组合物。

25、与现有技术方案相比，上述一个或多个技术方案具有如下有益效果：

26、上述技术方案首次公开报道了prmt1在慢性淋巴细胞白血病诊断、预后及治疗中的应用，具体的，与正常供者相比，prmt1在慢性淋巴细胞白血病患者中异常高表达，且prmt1的高表达与慢性淋巴细胞白血病患者的不良预后相关；进一步研究表明抑制prmt1表达，可以显著抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖，促进cll细胞凋亡，同时上述技术方案还研究了慢性淋巴细胞白血病中prmt1对伊布替尼药物敏感性的作用，以及prmt1抑制剂c7280948在慢性淋巴细胞白血病中的治疗作用。

27、综上，上述技术方案为慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后以及治疗提供了理论及实验基础，因此具有良好的实际应用价值。

技术特征：

1.检测prmt1编码基因及其表达产物水平的试剂在制备用于慢性淋巴细胞白血病诊断和/或预后的产品中的应用。

2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述prmt1编码基因及其表达产物均为人源；

3.一种用于慢性淋巴细胞白血病诊断和/或预后的系统，其特征在于，所述系统包括：

4.如权利要求3所述的系统，其特征在于，所述prmt1编码基因及其表达产物均为人源；

5.如权利要求3所述的系统，其特征在于，所述待测样品为受试者外周血。

6.抑制prmt1编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质在如下a1)-a5)至少一种中的应用：

7.如权利要求6所述应用，其特征在于，抑制prmt1编码基因及其表达产物和/或活性降低的物质包括针对prmt1的rna干扰分子或反义寡核苷酸、化合物类抑制剂(包括c7280948)、sirna、shrna(包括如seq id no.1-3所示的核苷酸序列)，实施慢病毒感染或基因敲除的物质以及针对prmt1本身或其上下游分子的特异性抗体。

8.一种组合物，其特征在于，所述组合物其活性成分至少包括抑制prmt1编码基因及其表达产物和/或活性降低的物质和其他化疗药物；

9.如权利要求8所述组合物，其特征在于，所述组合物由c7280948和伊布替尼组成；

10.权利要求8或9所述组合物至少具有如下任意一种或多种应用：

技术总结
本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及PRMT1在慢性淋巴细胞白血病诊断及治疗中的应用。具体的，与正常供者相比，PRMT1在慢性淋巴细胞白血病患者中异常高表达，且PRMT1的高表达与慢性淋巴细胞白血病患者的不良预后相关；进一步研究表明抑制PRMT1表达，可以显著抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖，促进CLL细胞凋亡，同时本发明还研究了慢性淋巴细胞白血病中PRMT1对伊布替尼药物敏感性的作用，以及PRMT1抑制剂C7280948在慢性淋巴细胞白血病中的治疗作用。本发明为慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后以及治疗提供了理论及实验基础，因此具有良好的实际应用价值。

技术研发人员：王欣,张娅,田筝
受保护的技术使用者：山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19