一种烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法

本申请涉及有机合成领域，尤其涉及一种烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法。

背景技术：

1、喹唑啉酮是一类重要的含氮稠合杂环化合物，从动植物、微生物里面提取出来的生物碱中，约有200种化合物含有喹唑啉酮骨架结构。同时，喹唑啉酮也是各种天然活性化合物和重要的药物核心结构单元，如tnf-抑制剂、mackinazolinone、吴茱萸次碱等，具有抗菌、抗炎、抗疟疾、抗组胺、抗帕金森病等生物活性。此外，喹唑啉酮对各种蛋白酶激酶具有抑制活性，也表现出良好的抗癌活性，如伊斯平斯(ispinesib)是一种有效的ksp抑制剂，经常与化疗药物联合用于癌症治疗。喹唑啉酮生物碱还可作为精神药物、催眠药和一系列其他治疗中枢神经系统(cns)效应，如甲喹酮是一种强效催眠药，被认为是合成抗惊厥药物的重要里程碑；mecloqualone用于治疗失眠症等。因此，对喹唑啉酮衍生物的合成研究具有重要意义。

2、通常，合成多环喹唑啉酮有多种方法，包括复杂芳基叠氮化物的还原环化、邻氨基甲酸的环化、伯醇的分子内mitsunobu反应、n-氰胺烯烃的转化和炔烃的分子内环化。然而，这些方法受到一些限制，例如苛刻的条件、复杂的起始材料和冗长的反应程序。近年来，通过n-烯基化喹唑啉酮的c-2烷基化反应，独立构建了一系列多环喹唑啉酮类化合物。例如，wei以烷烃(在高温条件下)，或活性烷基羧酸酯(在光照条件下)为烷基源实现了n-烯基化喹唑啉酮的c-2烷基化反应合成了烷基取代的2,3-稠合喹唑啉酮化合物。此外，chen和pan两个课题组也通过高温和过氧化物策略，实现了烷烃与n-烯基化喹唑啉酮的c-2烷基化反应制备烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物。尽管如此，这些方法需要高温或者强氧化剂或者预先合成烷基羧酸酯，增加了合成步骤、能量消耗以及限制了进一步应用。【参考文献：turanli,s.；ergul,a.g.；jordan,p.m.；a.；b.；werz,o.；banoglu,e.acsomega 2022,7,3635；wang,c.x.；zhang,z.l.；yin,q.k.；tu,j.l.；wang,j.e.；xu,y.h.；rao,y.；ou,t.m.；huang,s.l.；li,d.；et al.j.med.chem.2020,63,9752；wang,w.；zou,p.-s.；pang,l.；pan,c.-x.；mo,d.-l.；su,g.-f.org.biomol.chem.2022,20,6293-6313；zhang,w.k.；li,j.z.；zhang,c.c.；zhang,j.；zheng,y.n.；hu,y.；li,t.；wei,w.t.eur.j.org.chem.2022,2022,no.e202200523；yang,z.；shan,y.；yu,j.t.；pan,c.eur.j.org.chem.2021,2021,5382-5385；he,j.；wasa,m.；chan,k.s.l.；shao,q.；yu,j.-q.chem.rev.2017,117,8754；chuentragool,p.；kurandina,d.；gevorgyanv.angew.chem.int.ed.2019,58,11586；romero,n.a.；nicewicz,d.a.chem.rev.2016,116,10075；prier,c.k.；rankic,d.a.；macmillan,d.w.chem.rev.2013,113,5322】。

技术实现思路

1、本申请目的在于提供一种烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，以解决上述至少一个技术问题。

2、为了解决上述技术问题，本申请提供一种烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，包括以下步骤：

3、取钯物种、三苯基膦、n-烯基化喹唑啉酮、烷基卤化物、碳酸铯、二甲亚砜溶剂置于反应容器中，混合；

4、在氮气氛围下，于室温，在蓝光持续照射下搅拌反应48～60h；

5、反应结束后，用水洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，得目标产物。

6、优选的，所述2,3-稠合喹唑啉酮产物具有以下结构式i，ii，iii：

7、

8、所述结构式i中，r1是氢、甲基、甲氧基中的一种；r2是氢、甲基中的一种；r3是环己基、环戊基、3-戊基、金刚烷基、1-戊基中的一种。

9、优选的，所述钯物种选自醋酸钯、四(三苯基膦)二氯化钯中的一种。

10、优选的，所述n-烯基化喹唑啉酮选自3-(丁-3-烯-1-基)喹唑啉酮、3-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基喹唑啉酮、3-(丁-3-烯-1-基)-5-甲氧基喹唑啉酮、3-(3-甲基丁-3-烯-1-基)-6-甲基喹唑啉酮、3-(戊-4-烯-1-基)-6-甲基喹唑啉酮、3-[2-(丙-1-烯-2-基)苯基]-6-甲基喹唑啉酮中的一种。

11、优选的，所述烷基卤化物选自溴代环己烷、碘代环己烷、溴代环戊烷、3-溴戊烷、1-溴金刚烷、1-溴戊烷中的一种。

12、优选的，所述钯物种、三苯基膦、n-烯基化喹唑啉酮、烷基卤化物、碳酸铯之间摩尔比为[0.05～0.1]：[0.5～1.0]：1：[2.0～3.0]：[1.0～3.0]。

13、优选的，所述钯物种、三苯基膦、n-烯基化喹唑啉酮、烷基卤化物、碳酸铯的反应体系浓度为1～2m。

14、优选的，所述蓝光的波长为450～460nm。

15、优选的，所述蓝光的功率为30w。

16、与现有技术相比，本申请的有益效果在于：本发明提供了一种光诱导钯催化n-烯基化喹唑啉酮和烷基卤化物高选择性、高转化率地脱卤烷基化-环化串联制备烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的方法，其至少具有以下有益效果：

17、(1)原料廉价易得；本申请提供的制备方法中无需对原料进行预制备，于市面上采购回来的原料即可直接进行合成制备，且采用的原料成本相较于其他合成方法而言更低，因此具有广泛推广的潜力。

18、(2)反应体系温和简单，反应操作简便；传统的合成方法需要配合高温条件，且反应程序冗长；而在本申请提供的技术方案中，仅需于氮气范围配合蓝光条件，即可在室温下完成反应。

19、(3)区域化学选择性良好；在本申请提供的技术方案中，目标产物最终得率较高，反应过程中异构体产生较少。

技术特征：

1.一种烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述2,3-稠合喹唑啉酮产物具有以下结构式i，ii，iii：

3.根据权利要求1所述的烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述钯物种选自醋酸钯、四(三苯基膦)二氯化钯中的一种。

4.根据权利要求1所述的烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述n-烯基化喹唑啉酮选自3-(丁-3-烯-1-基)喹唑啉酮、3-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基喹唑啉酮、3-(丁-3-烯-1-基)-5-甲氧基喹唑啉酮、3-(3-甲基丁-3-烯-1-基)-6-甲基喹唑啉酮、3-(戊-4-烯-1-基)-6-甲基喹唑啉酮、3-[2-(丙-1-烯-2-基)苯基]-6-甲基喹唑啉酮中的一种。

5.根据权利要求1所述的烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述烷基卤化物选自溴代环己烷、碘代环己烷、溴代环戊烷、3-溴戊烷、1-溴金刚烷、1-溴戊烷中的一种。

6.根据权利要求1所述的烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述钯物种、三苯基膦、n-烯基化喹唑啉酮、烷基卤化物、碳酸铯之间摩尔比为[0.05～0.1]：[0.5～1.0]：1：[2.0～3.0]：[1.0～3.0]。

7.根据权利要求6所述的烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述钯物种、三苯基膦、n-烯基化喹唑啉酮、烷基卤化物、碳酸铯的反应体系浓度为1～2m。

8.根据权利要求1-7任一项所述的烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述蓝光的波长为450～460nm。

9.根据权利要求8所述的烷基化2,3-稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述蓝光的功率为30w。

技术总结
本申请公开一种烷基化2,3‑稠合喹唑啉酮化合物的制备方法，涉及有机合成领域；包括以下步骤：取钯物种、三苯基膦、N‑烯基化喹唑啉酮、烷基卤化物、碳酸铯、二甲亚砜溶剂置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于室温，在蓝光持续照射下搅拌反应48～60h；反应结束后，用水洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，得目标产物；本申请提供的技术方案具有原料廉价易得、反应体系简单温和、区域化学选择性良好、反应操作简便、底物范围广、条件温和等特点，是其它多环喹唑啉酮合成方法所不能同时具备的优点。

技术研发人员：刘立鑫,黄俊凯,刘敏,刘必富,王谦,叶文杰
受保护的技术使用者：惠州学院
技术研发日：
技术公布日：2024/4/29