一种氯唑沙宗的制备方法与流程

本发明属于化学药物合成，具体涉及一种氯唑沙宗的制备方法。

背景技术：

1、氯唑沙宗是一种肌肉松弛剂，原研厂家为美国mcnei1公司，化学名称为4-氯-2(3氢)-苯并恶唑酮，商品名为鲁南贝特，用于各种急慢性软组织(肌肉、韧带)扭伤、挫伤、运动后肌肉酸痛、中枢神经病变引起的肌肉痉挛及慢性筋膜炎。目前，国内外报道的氯唑沙宗合成路线主要有3种。①以苯胺为起始原料，重氮化后与对氯苯酚偶联生成2-羟基-5-氯偶氮苯，继而在连二亚硫酸钠中还原、成盐得2-氨基-4-氯苯酚盐酸盐，最后在60％硫酸中与尿素环合，精制得氯唑沙宗。②以2,5-二氯硝基苯为原料，与20％氢氧化钠溶液在高压釜中于130～135℃水解得2-硝基-4-氯苯酚，经硫化钠或水合肼等还原、亚硫酸氢钠溶液重结晶得2-氨基-4-氯苯酚，最后与尿素环合、精制得氯唑沙宗。③用对氯苯酚于25～30℃经硝酸硝化，继而经硫化钠或水合肼等还原得2-氨基-4-氯苯酚，再与尿素环合得氯唑沙宗。

2、路线①中重氮化反应危险性较高，偶联反应副产物多，还原剂(连二亚硫酸钠)不易贮存，吸潮后会生成刺激性硫化氢和毒性二氧化硫。路线②和③工艺路线缩短，但还原反应有一定不足：用硫化钠、二硫化钠，成本低、还原效率高，但会产生有毒的硫化氢；用水合肼，还原产物后处理方便，但水合肼有剧毒，使用受限；催化加氢还原绿色环保、反应效率高，但反应需要加压，存在一定安全隐患。另外，路线②在首步水解时需要高温高压，产率低且易生成醚化副产物。

3、因此，一种氯唑沙宗的制备方法亟待提出。

技术实现思路

1、为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供一种氯唑沙宗的制备方法。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

3、本发明提供一种氯唑沙宗的制备方法，化学方程式如下：

4、

5、具体包括以下步骤：

6、(1)2-氨基-4-硝基苯酚和水搅拌，滴加浓硫酸w(h2so4)＝98％成盐溶清后，加入尿素，升温至120-125℃，继续滴加浓硫酸w(h2so4)＝98％，反应结束后加入水，冷却至室温，有针状晶体析出，洗涤、抽滤、干燥，得5-硝基苯并噁唑酮；

7、(2)将步骤(1)得到的5-硝基苯并噁唑酮溶解在有机溶剂中，通入氢气，在催化剂催化还原得到5-氨基苯并噁唑酮；

8、(3)将步骤(2)得到的5-氨基苯并噁唑酮与亚硝酸钠的盐酸溶液反应得到重氮盐，重氮盐在氯化亚铜的盐酸溶液中反应，得到氯唑沙宗。

9、优选的，步骤(1)中，所述2-氨基-4-硝基苯酚与所述浓硫酸的质量比为1:2-5，所述2-氨基-4-硝基苯酚与所述尿素的摩尔比为1:1-2。

10、优选的，步骤(2)中，所述催化剂为pt/c或pd/c。

11、优选的，步骤(2)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲苯和氯苯中的一种或几种。

12、优选的，步骤(2)中，所述5-硝基苯并噁唑酮与所述有机溶剂的质量比为1:2-5。

13、本发明相较于现有技术，具有以下有益效果：

14、本发明以2-氨基-4-硝基苯酚为起始原料，采用环合、还原、最后氯代，制备得到氯唑沙宗。避免了还原反应过程中发生脱氯副反应，提高了产品的质量，产品收率高，并且整个制备过程操作简便、条件温和、所用试剂廉价易得，具有良好的工业化前景。

技术特征：

1.一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，化学方程式如下：

2.根据权利要求1所述的氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述2-氨基-4-硝基苯酚与所述浓硫酸的质量比为1:2-5，所述2-氨基-4-硝基苯酚与所述尿素的摩尔比为1:1-2。

3.根据权利要求1所述的氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂为pt/c或pd/c。

4.根据权利要求1所述的氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲苯和氯苯中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述5-硝基苯并噁唑酮与所述有机溶剂的质量比为1:2-5。

技术总结
本发明公开了一种氯唑沙宗的制备方法，包括以下步骤：2‑氨基‑4‑硝基苯酚和水搅拌，滴加浓硫酸成盐溶清后，加入尿素，升温至120‑125℃，继续滴加浓硫酸，反应结束后加入水，冷却至室温，洗涤、抽滤、干燥，得到的5‑硝基苯并噁唑酮溶解在有机溶剂中，通入氢气，催化还原得到的5‑氨基苯并噁唑酮与亚硝酸钠的盐酸溶液反应得到重氮盐，重氮盐在氯化亚铜的盐酸溶液中反应，得到氯唑沙宗。本发明采用环合、还原、最后氯代，制备得到氯唑沙宗。避免了还原反应过程中发生脱氯副反应，提高了产品的质量，产品收率高，并且整个制备过程操作简便、条件温和、所用试剂廉价易得，具有良好的工业化前景。

技术研发人员：黄国荣,吴秀荣,胡华南,黄华南,叶友余,聂恒,钟虎
受保护的技术使用者：九江善水科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24