一种制备5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的方法与流程

本发明涉及稠环羧酸类似物的制备方法，具体涉及5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备新方法，属于医药中间体合成。

背景技术：

1、前列腺素(prostaglandins)是一类重要的内源性生理活性天然产物。前列腺素能引起平滑肌收缩，也能引起炎症及疼痛等防卫反应，是多种生理过程的重要介质。它可控制妊娠、高血压、溃疡、气喘病、疼痛等生理现象。

2、自从1969年e.j.corey等从环戊二烯完成合成关键中间体双环[2,2,1]庚烷衍生物由此中间体开发出立体选择性好，收率高的合成方法，并经过一系列的改进，成为全合成前列腺素的有效途径。该稠环羧酸衍生物典型的合成方法如下：

3、传统的制备方法(collection czechoslovak chern.commun.1983，3565-3566)以降冰片二烯为原料，经过prins反应，琼斯试剂氧化两步反应得消旋体5-氧代三环[2,2,1,0]庚烷-3-羧酸，反应方程式如下：

4、

5、该方法中氧化反应采用三氧化铬(cro3)、硫酸、水和丙酮体系，但铬试剂(琼斯试剂)毒性较大，三废处理较困难，有极大的环保压力。需要寻求具有更安全、更经济且更环保的氧化方法，同时适合工业放大的氧化方法替代方案。

6、文献org.process res.dev.2019,23,825-835，j.am.chem.soc.2016,138,8344-8347以fe(no3)3-tempo体系催化氧化，可将大多数结构的醇氧化成醛或者酮，但文献中没有稠环结构的底物研究。稠环化合物具有较强的空间位阻和反应惰性，针对中间体iii，反应时间太长达36-48小时，严重影响生产效率，缺少经济性。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备新方法。该方法合成策略为：将prins反应中间体水解成二醇中间体iii，采用催化氧化的方法，直接得到目标产物，合成路线采用反应方程式表示如下：

2、

3、其中，最后一步氧化反应中，采用氧气或空气作为氧化剂，在多元催化剂作用下，高效率将一级或二级醇合成相应的羧酸或酮类化合物的方法。

4、本发明所述一种5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备新方法，包括如下步骤：将双甲酰基二醇酯ii在碱性条件下水解生成二醇iii，接着在氧化剂和催化剂存在下，催化氧化将二醇iii氧化为5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸1，反应方程式表示如下：

5、

6、进一步地，在上述技术方案中，第一步，所述碱性条件采用氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾，在醇溶剂中反应。

7、进一步地，在上述技术方案中，第二步所述氧化剂选自氧气或空气；以气球方式或鼓泡方式加入反应体系。

8、进一步地，在上述技术方案中，第二步，催化体系为硝酸铁/醋酸钴/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。其中：硝酸铁/醋酸钴摩尔比为0.5-2:1。催化反应时，催化剂协同效果好，比单纯硝酸铁(fe)催化体系反应速度快，收率高。这种协同也不是显而易见的，如果采用fe-mn来配合，反而降低反应速度。

9、进一步地，在上述技术方案中，第二步反应温度为0-30℃，反应时间12-24小时。

10、进一步地，在上述技术方案中，第二步催化剂与二醇摩尔比为0.02-0.1:1。

11、发明有益效果

12、1、采用催化氧化的方法，条件温和，易操作，转化率和收率高，未使用氧化铬和浓硫酸，从而避免产生大量剧毒固废和大量废酸，三废负担小。

13、2、本发明催化剂采用多元金属催化体系fe(no3)3-co(oac)2，比传统fe(no3)3催化剂体系，反应速度更快，生产效率更高，适合工业化生产。

14、3、反应清洁环保，以空气或氧气做氧化剂，原子经济，且不会产生二次污染。

技术特征：

1.一种5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步，所述碱性条件采用氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾，在醇溶剂中反应。

3.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，所述氧化剂选自氧气或空气；以气球方式或鼓泡方式加入反应体系。

4.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，催化体系为硝酸铁/醋酸钴/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。

5.根据权利要求4所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，硝酸铁/醋酸钴摩尔比为0.5-2:1。

6.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，反应温度为0-30℃，反应时间12-24小时。

7.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，催化剂与二醇摩尔比为0.02-0.1:1。

技术总结
本发明公开了一种5‑氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷‑3‑羧酸的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。将双甲酰基二醇酯II在碱性条件下水解生成二醇III，接着铁‑钴催化剂存在下，空气或氧气中氧化将二醇III氧化为5‑氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷‑3‑羧酸1。本发明采用催化氧化的方法，条件温和，易操作，转化率和收率高，未使用氧化铬和浓硫酸，从而避免产生大量剧毒固废和大量废酸，三废负担小；采用多元金属催化体系Fe(NO3)3‑Co(OAc)2，比传统Fe(NO3)3催化剂体系，反应速度更快，生产效率更高，适合工业化生产。

技术研发人员：王方道,江博坤,王东,王猛
受保护的技术使用者：博石丰生命科技（南通）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17