一种氘代依托咪酯衍生物及其应用的制作方法

本发明属于医药领域，涉及一种氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式及其在制备镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。

背景技术：

1、依托咪酯，是一种上市已久的静脉全身麻醉药物，该药物的起效时间快，维持时间短，是一种比较理想的静脉全身麻醉药物。具有如下所示结构，依托咪酯的麻醉作用机制目前已经明确，主要通过与中枢的抑制性受体gabaa结合，使该受体对抑制性神经递质gaba更加敏感，从而产生麻醉作用。

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3、但深入的研究发现，依托咪酯在发挥麻醉作用的同时，可能对11-β羟化酶产生抑制作用，从而减少皮质醇和/或皮质酮的分泌，因此长时间使用依托咪酯具有潜在的致命危险。为了克服这些缺陷，目前已经有报道通过对依托咪酯结构进行改进，寻找既能保持依托咪酯的优点，又能克服其抑制皮质醇和/或皮质酮的分泌的依托咪酯衍生物，如专利cn103739553b，cn107652239a，cn108349906b等，初步实验数据显示均一定程度上有抑制皮质醇和/或皮质酮的分泌，但也显示出具有降低麻醉活性或作用时间长的问题，且这些化合物的成药尚有待进一步验证。

4、目前，通过引入氘代对依托咪酯或其衍生物进行修饰，以寻找能够保留依托咪酯或其衍生物药物的药理活性前提下，获得不会产生明显抑制皮质醇和/或皮质酮的分泌的新的氘代药物，尚未见报道。本发明研究人员通过大量的实验研究，发现在依托咪酯或其衍生物特定的位点引入一定程度的氘代，可显著降低对皮质醇合成抑制作用，同时保持与依托咪酯或其衍生物具有相当性或更优的药理活性，如麻醉活性好、起效快且作用时间短，更宽的治疗窗口，苏醒质量好，给药动物在麻醉或麻醉后动物的肌肉震颤发生率低，兼具良好的麻醉效应和安全性。

技术实现思路

1、本发明提供了一种氘代依托咪酯衍生物，该氘代化合物可显著降低对皮质醇合成抑制作用，同时保持与依托咪酯或其衍生物具有相当性或更优的药理活性，如麻醉活性好、起效快且作用时间短，更宽的治疗窗口，苏醒质量好，给药动物在麻醉或麻醉后动物的肌肉震颤发生率低，兼具良好的麻醉效应和安全性。

2、本发明提供的一种式(ⅰ)所示的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，

3、

4、其中，r1，r2，r3，r4和r5各自独立的选自氢、氘；

5、ra，r6，r7，r8，r9和r10选自氢、氘、卤素；

6、x选自s、o；

7、r11选自-c1-6烷基，所述c1-6烷基可任选进一步被1至5个氘、卤素、-oc1-6烷基、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc(＝o)oc1-6烷基所取代；

8、条件是当r11不选自被1至5个氘取代的c1-6烷基时，ra，r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7，r8，r9和r10至少有一个选自氘。

9、在本发明提供的一些优选实施例中，所述衍生物具有式(ⅱ)所示结构：

10、

11、其中ra，r6，r7，r8，r9和r10各自独立的选自氢、氘、卤素；

12、x选自s、o；

13、r11选自-c1-6烷基，所述c1-6烷基可任选进一步被1至5个氘、卤素、-oc1-6烷基、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc(＝o)oc1-6烷基所取代。

14、在本发明提供的一些优先实施例中，所述衍生物具有式(ⅲ)所示结构：

15、

16、其中，r1，r2，r3，r4和r5各自独立的选自氢、氘；

17、r6，r7，r8，r9，r10，r12，r13，r14，r15和r16各自独立的选自氢、氘、卤素；

18、且各取代基中至少有一个选自氘。

19、优选的，所述卤素为氟；x选自s、o；r11选自-c1-6烷基，所述c1-6烷基可任选进一步氟、-oc1-6烷基、-c(＝o)oc1-6烷基所取代。

20、在本发明的一些实施例中，所述化合物选自：

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23、本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含如上述所述的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，以及一种或多种药物上可接受的载体。

24、本发明的另一方面目的是提供如上所述的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式或所述的药物组合物在制备镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。优选的，所述麻醉药物是静脉麻醉药物。

25、本发明通过引入氘代对依托咪酯或其衍生物进行修饰，通过大量的实验研究，实验数据结果显示在依托咪酯或其衍生物特定的位点引入一定程度的氘代，可显著降低对皮质醇合成抑制作用，同时保持与依托咪酯或其衍生物具有相当性或更优的药理活性，如麻醉活性好、起效快且作用时间短，更宽的治疗窗口，苏醒质量好，给药动物在麻醉或麻醉后动物的肌肉震颤发生率低，兼具良好的麻醉效应和安全性。

技术特征：

1.一种式(ⅰ)所示的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，

2.根据权利要求1所述的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其特征在于，所述衍生物具有式(ⅱ)所示结构：

3.根据权利要求1所述的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其特征在于，所述衍生物具有式(ⅲ)所示结构：

4.根据权利要求1所述的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其特征在于，

5.根据权利要求1所述的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其特征在于，所述化合物选自：

6.一种药物组合物，其包含如权利要求1至5任一项所述的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，以及一种或多种药物上可接受的载体。

7.如权利要求1至5任一项所述的氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式或权利要求6所述的药物组合物在制备镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。

8.如权利要求7所述的用途，其中所述麻醉药物是静脉麻醉药物。

技术总结
本发明提供了一种氘代依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式及其在在制备镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。实验结果显示本发明提供的氘代化合物，可显著降低对皮质醇合成抑制作用，同时保持与依托咪酯或其衍生物具有相当性或更优的药理活性，兼具良好的麻醉效应和安全性。

技术研发人员：刘军华,李泽华,肖文喜,王衡新,邓俐丽,宋志林
受保护的技术使用者：天地恒一制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/6/20