一种四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法

本发明属于化学制药和精细化工制备，具体涉及一种四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法。

背景技术：

1、四氢异喹啉酮由苯环并上一个六元内酰胺组成，是一类很重要的分子骨架，广泛存在于异喹啉类生物碱和具有生物活性的药物分子中。例如化学式(a)所示的(+)-plicamine是一种具有代表性的石蒜科植物生物碱成分，包含了四氢异喹啉酮的四环结构，这个骨架直接相关衍生物如多花水仙碱已经被报道具有抗胆碱能，抗肿瘤，免疫抑制和镇痛活性。又如化学式(b)所示的帕洛诺司琼，同样含有一个四氢异喹啉酮骨架，是目前已上市的5-h3激动剂，可用于预防中毒致吐，化疗引起的急性恶心，呕吐。因此发展新的合成四氢异喹啉酮类四环化合物的方法以及开发新型四氢异喹啉酮骨架具有重要的应用价值和现实意义。

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3、目前，常见的合成四氢异喹啉酮的方法主要有两种，第一种是通过分子内傅克酰基化反应。如方程式(1)所示，2-异氰酸酯乙基苯发生分子内傅克酰基化反应，反应中常常需要用到强酸，且对于缺电子芳环反应的效率较低，以至于限制了四氢异喹啉酮产物的多样性。

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5、第二种合成四氢异喹啉酮的方法是利用环胺/亚胺的氧化反应。如方程式(2)所示，将四氢异喹啉氧化成四氢异喹啉酮，反应过程中需要用到当量的强氧化剂，且对底物的限制较大。

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技术实现思路

1、基于背景技术部分指出的四氢异喹啉酮类四环化合物的重要性和目前合成方法的有限性，本发明旨在提供一种高度官能团化四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法。

2、本发明提供的四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法的反应方程式(3)如下：

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4、其中，r1为氢、酯基中的任一种；r2为甲基、甲氧基、酯基、氟、硝基中的任一种；r3为以下结构中任意一种：

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6、具体合成方法如下：

7、在舒伦克管中加入1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺1，催化剂醋酸钯、配体三苯基膦、碳酸铯后充入一氧化碳气体，抽换气三次后，将异腈2和特戊酸溶解在溶剂甲苯中，注射进入反应管内，搅拌条件下90℃进行反应，薄层色谱跟踪反应，待反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到新型四氢异喹啉酮类四环化合物3。

8、1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺1的结构通式为：

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10、其中，r1为氢、酯基中的任一种；r2为甲基、甲氧基、酯基、氟、硝基中的任一种。

11、当r1为酯基时，1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺1的制备方法如反应方程式(4)所示，2-碘苄溴s1与异氰乙酸酯反应得到对应的异腈化合物s2，然后在盐酸的作用下水解得到1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺1(参考文献huaanzi hu,zeqiang xie,shuang luo,qiang zhu.stirring-controlledmono ordouble aminocarbonylation of 1,3-bis(2-iodoaryl)propan-2-amines[j].tetrahedron letters,2018,59(11),1034–1037.)。

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13、当r1为氢时，1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺1的制备方法如反应方程式(5)所示，2-碘苄溴s1与丙二酸二乙酯反应得到双苄基取代的丙二酸二乙酯中间体s3，接着在氢氧化钾的乙醇水溶液中反应得到脱羧的α苄基苯乙酸产物s4，随后发生schmdit反应得到化合物s5，最后再脱保护得到1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺1。

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15、异腈2为叔丁基异腈、金刚烷异腈、2,6-二甲基异腈、正辛基异腈、环己烷异腈、环戊基异腈中的任一种。

16、1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺1，催化剂醋酸钯、配体三苯基膦、碳酸铯、异腈2和特戊酸的摩尔比例为1：0.1：0.2：2.5：1.2：1。

17、1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺1在溶剂甲苯中的摩尔浓度为0.1m。

18、反应时间为16-24小时。

19、合成的四氢异喹啉酮类四环化合物3的结构通式为:

20、

21、其中，r1为氢、酯基中的任一种；r2为甲基、甲氧基、酯基、氟、硝基中的任一种；r3为以下结构中任意一种：

22、

23、本发明方法合成了一种新型四氢异喹啉酮类四环化合物，环上的脒和并环骨架丰富了现有的四氢异喹啉酮结构，可以进一步官能团化，有利于制备相关结构药物中间体。其用途很广泛，将其作为药物合成中间体，可以用于很多种药物的合成。此外，合成的新型四氢异喹啉酮类四环产物对生物活性的探究以及药物化学的发展起到一定的帮助。

24、本发明的有益效果是：以1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺类化合物作为底物，通过醋酸钯作为催化剂，在80-100℃的反应温度下，经异腈优先迁移插入芳基pd(ii)中间体，随后再进行一氧化碳的插入，最后还原消除得到相应的四氢异喹啉酮类四环化合物，而四氢异喹啉酮骨架在药物分子中非常常见。该反应原料制备简单，反应条件温和，操作简单，反应适用性好，合成的产物是潜在的医药合成结构单元，可用于多种化学转化，具有重要的应用价值。

技术特征：

1.一种四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：在反应器中加入1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺，钯催化剂、膦配体、碳酸铯，充入一氧化碳气体，将异腈和特戊酸溶解在溶剂甲苯中，注射进入反应器内，搅拌条件下80-100℃进行反应，薄层色谱跟踪反应，待反应结束后减压蒸馏，柱层析分离纯化，得到四氢异喹啉酮类四环化合物。

2.根据权利要求1所述的四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法，其特征在于，所述的1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺的结构通式为：

3.其中，r1为氢、酯基中的任一种；r2为甲基、甲氧基、酯基、氟、氯、硝基中的任一种。

4.根据权利要求1所述的四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法，其特征在于，所述异腈为叔丁基异腈、金刚烷异腈、2,6-二甲基异腈、正辛基异腈、环己烷异腈、环戊基异腈中的任一种。

5.根据权利要求1所述的四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法，其特征在于，所述的1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺，钯催化剂、膦配体、碳酸铯、异腈和特戊酸的摩尔比例为1：0.1：0.2：2.5：1.2：1。

6.根据权利要求4所述的四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为醋酸钯；所述膦配体为三苯基膦。

7.根据权利要求1所述的四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法，其特征在于，所述的1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺在溶剂甲苯中的摩尔浓度为0.1 mol/l。

8.根据权利要求1所述的四氢异喹啉酮类四环化合物的合成方法，其特征在于所述的反应时间为16-24小时。

9.一种根据权利要求1所述方法合成的新型四氢异喹啉酮类四环化合物，其特征在于，四氢异喹啉酮类四环化合物的结构通式为：

技术总结
本发明属于化学制药和精细化工制备技术领域，具体涉及一种四氢异喹啉酮类四并环化合物的合成方法，以1,3‑双(2‑碘代芳基)丙烷‑2‑胺类化合物作为底物，通过钯催化的异腈和一氧化碳的连续插入反应，构建了四氢异喹啉酮类四并环骨架。本发明的反应原料制备方法简单，合成四氢异喹啉酮类四并环化合物的反应条件温和，反应操作简单，合成产物为高度官能团化的新型四环四氢异喹啉酮类化合物，是潜在的医药合成结构单元，可用于多种化学转化，具有重要的应用价值。

技术研发人员：胡华安子,王建浩,汪冰冰,于一童
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17