N-（吡啶-2-基）苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物的制备与应用

本发明属于医药，具体涉及一种n-(吡啶-2-基)苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物、其制备方法、药物组合物及其用于预防或治疗丝裂原活化蛋白激酶5(map3k5，也称为askl，mapkkk5，mekk5)介导的疾病或病症的用途。

背景技术：

1、丝裂原活化蛋白激酶5(mitogen-activated protein kinase kinasekinase 5，map3k5)，又被称为askl，mapkkk5，mekk5，属于map3k家族成员，位于jun n末端激酶(jnk)和p38的上游。大量实验证明，map3k5在哺乳动物细胞应激反应和诱导细胞凋亡相关疾病中发挥了重要作用。

2、最新研究表明，map3k5激酶抑制剂对于治疗常见的肝脏疾病，例如非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、肝脏缺血-再灌注损伤、原发性胆汁肝硬化、糖尿病相关的肝脏疾病等疾病，具有潜在治疗前景。生物学和医学相关研究还表明，ask1激酶激酶抑制剂具有治疗肺部疾病(例如肺动脉高压、肺纤维化)的疗效。此外，抑制ask1激酶也具有治疗肾脏疾病(血管球性肾炎、糖尿病肾病、高血压性肾病)、肿瘤的可行性。抑制ask1激酶活性在糖尿病小鼠模型中，具有显著的治疗效果；使用ask1小分子抑制剂gs-444217可以降低糖尿病的参数指标。因此，map3k5是治疗上述疾病的潜在靶点，开发新型map3k5抑制剂对缓解甚至治愈这些疾病具有重要意义。

3、目前，已经有一些文献报道的部分map3k5抑制剂具有分子水平活性低，靶点选择性差，动物药效量效关系不明显，化合物的类药性差等潜在问题。另外，部分化合物具有化学稳定性和体内代谢稳定性的潜在问题。还有一些map3k5激酶小分子抑制剂水溶性太强，动物口服药物后体内暴露量偏低，相应的药物在动物体内的药代动力学性质欠佳，导致化合物的体内药效有待提高。

4、因此，本领域仍然需要研发一种效果更好的map3k5激酶小分子抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类结构新颖的map3k5激酶的小分子抑制剂。

2、本发明的目的还在于提供一种n-(吡啶-2-基)苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物的制备方法和用途。

3、本发明第一方面提供了一种式(i)所述的n-(吡啶-2-基)苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物，其对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物及溶剂合物，

4、

5、其中，

6、x表示nh或ch3n或o原子或s原子；

7、a表示氧原子、硫原子或nh；

8、表示不同n原子位置的吡啶环或含有两个氮原子的6元杂环；

9、r1表示h或甲基或卤素；

10、r2表示不同取代位置的卤素、氘原子、氰基、羟基、氨基、硝基、氧基、烷基、取代或未取代的含n、o或s原子的5-12元杂芳环、取代或未取代的含n、o或s原子的5-13元饱和杂环，取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代的c2-c4烯基、取代或未取代的c2-c4炔基、取代或未取代的c3-c6环烷基，取代或未取代的c1-c4烷基乙炔基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基、取代或未取代的c1-c4烷基羰基氨基、取代或未取代的c1-c4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的c1-c4磺酰基、取代或未取代的c1-c4烷基-s-、取代或未取代的c2-c10酰基、取代或未取代的c1-c4烷基羰基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基羰基，或其组合；

11、r3表示取代或未取代的含1-4个n、o和s的杂原子的5-6元杂芳环，所述的取代基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：卤素、氘原子、氰基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基；其中，所述的取代基团中相应的取代基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：羟基、氨基、羧基。

12、本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂化合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。

13、本发明还提供了一种map3k5抑制剂，所述的抑制剂包括所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、结晶水合物或者溶剂合物。

14、本发明还提供了一种药物组合物，包括：(a)治疗有效量的所述的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；和(b)药学上可接受的载体。

15、优选的，还包含药学上可接受的辅料，所述辅料选自粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、混悬剂、助悬剂、缓(控)释剂、冻干保护剂、包衣剂、肠溶材料、润滑剂、助流剂、抗粘剂、甜味剂、风味剂、增塑剂、遮光剂、增溶剂、保湿剂、溶剂、渗透压调节剂、着色剂、色素、表面活性剂、乳化剂、水溶性基质、脂溶性基质、油脂性基质、致孔剂、凝胶剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、抗氧剂中的一种，或其组合。

16、本发明还提供了一种所述的化合物在制备治疗与map3k5激酶的活性或表达量相关的疾病的药物中的应用。

17、优选的，所述与map3k5激酶相关的疾病选自肝脏疾病、肺部疾病、心血管疾病、肾脏疾病、代谢性疾病和肿瘤疾病中的一种。

18、优选的，所述肝脏疾病选自非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、肝脏缺血-再灌注损伤、原发性胆汁肝硬化以及糖尿病相关的肝脏疾病中的一种；

19、所述肺部疾病为肺动脉高压或肺纤维化；

20、所述心血管疾病为心脏功能衰竭；

21、所述肾脏疾病选自血管球性肾炎、糖尿病肾病以及高血压性肾病中的一种；

22、所述代谢性疾病为二型糖尿病或者一型糖尿病等；

23、所述肿瘤疾病选自肝癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，结直肠癌，食管癌，宫颈癌，卵巢癌，膀胱癌以及胰腺癌中的一种。

24、本发明还提供了一种所述的化合物的合成方法，其合成路线如下：

25、

26、优选的，所述合成路线中的i-1通过一步反应制备，步骤一具体为：胺s1与相应的酰氯s2在适当溶剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、或者n、n-二甲基甲酰胺等中混合。加入碱(三乙基胺、二异丙基乙基胺、或n-甲基吗啉等)，在室温、适当低温条件(-10℃至0℃)或适当升高温度条件下(例如40-50℃)，反应得到终产物i-1。

技术特征：

1.一种n-（吡啶-2-基）苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物，或其对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构通式如式(i)：

2.一种n-（吡啶-2-基）苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物，或其对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自以下结构式中的一种：

3.一种map3k5抑制剂，其特征在于：所述的抑制剂包括如权利要求1或2中任一所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、结晶水合物或者溶剂合物。

4. 一种药物组合物，其特征在于：包括：(a) 治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；和(b) 药学上可接受的载体。

5.一种根据权利要求1或2所述的化合物在制备治疗与map3k5激酶的活性或表达量相关的疾病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述与map3k5激酶相关的疾病选自肝脏疾病、肺部疾病、心血管疾病、肾脏疾病、代谢性疾病和肿瘤疾病中的一种。

7.一种根据权利要求1或2所述的化合物的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：

8.根据权利要求7所述的化合物的合成方法，其特征在于：所述合成路线中的i-1通过一步反应制备，步骤一具体为：胺s1与相应的酰氯s2在溶剂中混合，加入碱，在室温、低温条件或升高温度条件下，反应得到终产物i-1。

技术总结
本发明涉及一类MAP3K5激酶的小分子抑制剂，具体涉及一种N‑（吡啶‑2‑基）苯并[b]五元杂环‑3‑甲酰胺结构化合物、其制备方法、药物组合物和在制备MAP3K5小分子抑制剂，或预防和/或治疗与MAP3K5相关疾病，尤其是肝脏疾病、肺部疾病、肿瘤、心血管疾病、肾脏疾病和代谢性疾病的药物中的用途。

技术研发人员：王增涛,庞荔丹,王甜甜,何梦妮,牛祥,王婕,韩小瑞
受保护的技术使用者：江西中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27