雌二醇类化合物的制备方法与流程

本申请涉及药物合成，特别涉及一种雌二醇类化合物的制备方法。

背景技术：

1、雌二醇类化合物具有重要的药用价值。其中，雌二醇是雌激素中活性最强，生理作用最重要的成分，其主要作用是促进女性生殖器官的发育、维持第二性征和生殖功能，此外还有一些非常重要的非生殖功能。雌二醇17β烷基羧酸酯(也记为17β烷基羧酯雌二醇)是天然雌二醇的羧酸酯衍生物，最具有代表性的是雌二醇戊酸酯和雌二醇庚酸酯，具有雌激素的药理作用，能促进和调节女性生殖器官和副性征的正常发育，参与卵巢轴功能的调节。

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3、传统的合成雌二醇的方法是以1,4-雄烯二酮(add)为起始原料，经5步反应得到(可参阅以下反应式)，但反应的第3步需要使用金属锂、联苯和二苯甲烷进行芳构化，具有较大危险性，对反应设备也有很高要求，不利于工业生产。17β烷基羧酯雌二醇则是以雌二醇为原料，经双酯化和选择性水解得到。该反应路线存在以下缺点：(1)合成17β烷基酸酯雌二醇的路线较长；(2)选择性水解存在少量全水解的雌二醇杂质；(3)从合成雌酚酮开始，多步反应为高生理活性物质的反应，对厂房的要求较高。

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5、因此，有必要开发合成路线短、绿色环保、操作方便且适合工业化生产的新方法。

技术实现思路

1、基于此，本申请的目的至少包括：提供一种雌二醇类化合物的制备方法，可用于制备雌二醇或其酯化物，该制备方法可以仅需两步酶法反应而获得雌二醇，仅需包括两步酶法的三步反应而获得雌二醇17β烷基羧酸酯，合成路线短，选择性好，副产物少，收率高，绿色环保，操作方便，而且适合工业化生产。

2、上述目的可通过如下的技术方案实现。

3、在本申请的一个方面，提供一种雌二醇类化合物的制备方法，所述雌二醇类化合物具有式x所示结构：其中，r0为氢原子或为-c(＝o)-r，r为烷基；当r0为氢原子时，所述雌二醇类化合物为雌二醇；当r0为-c(＝o)-r时，所述雌二醇类化合物为雌二醇17β烷基羧酸酯；

4、所述雌二醇类化合物的制备方法包括如下步骤：

5、采用17β羰基还原酶将化合物sm的17位羰基还原为羟基，获得中间体化合物1；

6、采用1,2-脱氢酶和过氧化氢酶对所述的中间体化合物1或中间体化合物2进行3位羰基还原和芳构化，获得所述雌二醇类化合物；其中，所述的中间体化合物2通过将所述的中间体化合物1的17位羟基酯化为-o-c(＝o)r而获得；所述化合物sm、所述的中间体化合物1和所述的中间体化合物2分别具有式sm、式1和式2所示结构：

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8、本申请提供雌二醇类化合物的制备方法，以化合物sm(19-去甲雄烯二酮)作为起始物，仅需2～3步即可获得具有式x所示结构的雌二醇类化合物，可以仅需两步酶法反应而获得雌二醇，仅需包括两步酶法的三步反应而获得雌二醇17β烷基羧酸酯。酶法具有优异的区域选择性和立体选择性，还具有极高的转化率，基本无副反应，收率最高可接近100％。此外，采用酶法较化学法更加绿色环保，可使用水作为主溶剂，而且后处理更简便，更适合工业生产。该制备方法合成路线短，选择性好，副产物少，收率高，绿色环保，操作方便，而且适合工业化生产。

技术特征：

1.一种雌二醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述雌二醇类化合物具有式x所示结构：其中，r0为氢原子或为-c(＝o)-r，r为烷基；当r0为氢原子时，所述雌二醇类化合物为雌二醇；当r0为-c(＝o)-r时，所述雌二醇类化合物为雌二醇17β烷基羧酸酯；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r为c1-6烷基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述化合物sm的17位羰基还原为羟基的步骤通过如下方式实现：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将所述化合物sm的17位羰基还原为羟基的步骤包括：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r0为h原子；

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r0为-c(＝o)-r；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，对所述的中间体化合物2进行3位羰基还原和芳构化的步骤包括：将所述的中间体化合物2与第二醇水溶剂、三(c1-3羟烷基)甲胺、磷酸类缓冲盐和聚醚消泡剂混合，加入所述1,2-脱氢酶、所述过氧化氢酶和电子转移受体，于20℃～40℃、ph7～10及分散条件下进行3位羰基还原和芳构化反应以生成所述雌二醇17β烷基羧酸酯，在反应过程中采用无机碱调节反应体系的ph值在ph7～10；

9.根据权利要求6或8所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，满足如下特征中的一项或多项：

技术总结
本申请涉及一种雌二醇类化合物的制备方法。该雌二醇类化合物可以为雌二醇或其酯化物并具有式X所示结构；R0为氢原子或为‑C(＝O)‑R，雌二醇类化合物对应雌二醇或雌二醇17β烷基羧酸酯，R为烷基；该制备方法包括如下步骤：采用17β羰基还原酶将化合物SM(19‑去甲雄烯二酮)的17位羰基还原为羟基，获得中间体化合物1；采用脱氢酶和过氧化氢酶对中间体化合物1或中间体化合物2进行3位羰基还原和芳构化，获得雌二醇类化合物；中间体化合物2通过将中间体化合物1的17位羟基酯化为‑O‑C(＝O)R而获得。该制备方法合成路线短，选择性好，副产物少，收率高，绿色环保，操作方便，而且适合工业化生产。

技术研发人员：陈舟,曾春玲,吴宏烈,靳志忠,刘喜荣
受保护的技术使用者：湖南科益新生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27