一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法与流程

本发明涉及医药化工，具体涉及一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法。

背景技术：

1、四氢异喹琳衍生物是现代药物的重要成分和新药研发的源泉。它们具有抗高血压、抗真菌、抗心律失常、抗病毒、抗菌及很强的抗氧化活性等广泛的生物活性。其合成方法及生物活性受到了广泛研究。四氢异喹琳类生物碱最初是从天然产物提取获得，这种方法产量极低，因此这类化合物的化学合成研究具有重要现实意义。

2、文献(medicinal chemistry letters，acs.(2020),11(10),1829-1836)报道了以下内筒：2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉是a-1331852和a-1155463的重要中间体，a-1331852是一种有效的、选择性的bcl-xl抑制剂，对bcl-xl的ki值小于0.01nm，对bcl-2chemicalbook,bcl-w,mcl-1的ki值分别为6nm,4nm,142nm。它可能在治疗癌症、免疫和自体免疫疾病中有所作用。a-1331852在molt-4移植瘤模型中具有抗肿瘤效果，能诱导肿瘤发生退化。a-1155463是一种高度有效、选择性的bcl-xl抑制剂。其对bcl-xl的亲和力属于皮摩尔级别，对bcchemicalbookl-2、bcl-w(ki＝19nm)、mcl-1(ki>440nm)的结合比对bcl-xl弱1000倍以上。a-1155463显著抑制肿瘤的生长。因此研究2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成具有重要意义。

3、目前关于2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法主要包括以下两种：第一种：专利wo2017216293，文献(medicinal chemistry letters,acs.(2020),11(10),1829-1836)报道了以下内容：以8-溴异喹啉为原料，在加压，加热，在金属钯的催化下进行反应。上述反应采用了昂贵的金属钯作为催化剂，而且反应步骤长，生产成本难以控制。第二种：专利cn103772278公开了以8-溴异喹啉与苄溴为起始原料，经过成鎓盐、还原、氰化、水解得到2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸，该合成路线使用到剧毒的氰化物，对环境不友好。针对以上问题，有必要提供一种新的方法来合成2-boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，该方法反应步骤短，反应时间短，产品收率高，且采用的原料安全，价格低廉，保证了产品的安全、低成本生产。

2、为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

3、一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：

4、s1：氮气气氛下，2-boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和正丁基锂溶液在-75～-80℃下进行第一次搅拌处理，向反应体系中通入二氧化碳至反应体系中的固体消失，反应体系变成透明的液体，之后将反应体系升温至-2～0℃，向反应体系内加入水来淬灭反应体系内未反应的正丁基锂，将反应液升温至室温，进行第二次搅拌处理；

5、s2：向反应体系内滴加稀盐酸调节反应体系的ph，冷却结晶，之后将反应液进行过滤，收集一次滤液和一次滤饼，一次滤液和二氯甲烷混合提取，静置，收集有机相，如此反复提取2～3次，合并有机相并进行干燥，干燥后除去溶剂，得到的粗品进行重结晶后，过滤，收集二次滤饼，将二次滤饼和一次滤饼合并干燥，制得目标产品2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。

6、作为上述技术方案的优选，步骤s1中，所述正丁基锂溶液的浓度为1.6mol/l；2-boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、正丁基锂的摩尔比为1:1.5～2。

7、作为上述技术方案的优选，步骤s1中，2-boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和正丁基锂溶液混合时，正丁基锂溶液的滴加速度控制为6～7ml/h。

8、具体的，2-boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和正丁基锂溶液混合过程中的温度不能超过-65～-70℃。

9、作为上述技术方案的优选，步骤s1中，所述一次搅拌处理的搅拌时间为5～15min。

10、作为上述技术方案的优选，步骤s1中，所述水的加入量是10ml，0.5h内滴加完毕。

11、作为上述技术方案的优选，步骤s1中，所述二次搅拌处理的搅拌时间为20～40min。

12、作为上述技术方案的优选，步骤s2中，所述稀盐酸的浓度为1mol/l，向反应体系中滴加稀盐酸至ph为5～6。

13、本发明涉及的反应式如式(i)所示：

14、

15、由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

16、本发明以2-boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料，首先与正丁基锂在一定条件下反应，反应过程中正丁基锂作为强碱拔掉2-boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉的溴原子，生成的中间态和二氧化碳反应成羧基，反应结束，然后加水淬灭反应体系中过量的正丁基锂，滴加时有效控制水的滴加速度，来保证安全生产。

17、本发明的整个反应过程均在一个反应体系内，无需提取中间产物，工艺选择合理，反应步骤短，且未使用剧毒试剂和昂贵的pd金属催化剂，操作简单，产品的总收率高，可进行大规模生产。

技术特征：

1.一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述正丁基锂溶液的浓度为1.6mol/l；2-boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、正丁基锂的摩尔比为1:1.5～2。

3.根据权利要求1所述的一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤s1中，2-boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和正丁基锂溶液混合时，正丁基锂溶液的滴加速度控制为6～7ml/h。

4.根据权利要求1所述的一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述一次搅拌处理的搅拌时间为5～15min。

5.根据权利要求1所述的一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述水的加入量是10ml，0.5h内滴加完毕。

6.根据权利要求1所述的一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述二次搅拌处理的搅拌时间为20～40min。

7.根据权利要求1所述的一种2-boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤s2中，所述稀盐酸的浓度为1mol/l，向反应体系中滴加稀盐酸至ph为5～6。

技术总结
本发明公开了一种2‑Boc‑8‑羧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：氮气气氛下，2‑Boc‑8‑溴‑1,2,3,4‑四氢异喹啉和正丁基锂溶液混合搅拌处理，向反应体系中通入过量的二氧化碳，升温至‑2～0℃，向反应体系内加入水，将反应液升温至室温，进行再次搅拌处理；向反应体系内滴加稀盐酸调节反应体系的pH，冷却结晶，之后进行过滤，收集滤液和滤饼，滤液和二氯甲烷混合进行多次提取，静置收集有机相，合并有机相并干燥，干燥后除去溶剂，得到的粗品进行重结晶后，将滤饼和重结晶固体合并干燥，制得目标产品2‑Boc‑8‑羧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉。本发明公开的方法反应步骤短，反应时间短，产品收率高，且采用的原料安全，价格低廉，保证了产品的安全、低成本生产。

技术研发人员：张友杰,闫永平,胡海威,丁靓
受保护的技术使用者：苏州艾缇克药物化学有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22