一种阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺制备工艺的制作方法

本发明属于药物化学，具体涉及一种阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺。

背景技术：

1、阿贝西利(abemaciclib)是礼来公司开发的一种新型口服靶向cdk4/6抑制剂，能够选择性抑制周期蛋白依赖性激酶cdk4/6，恢复细胞周期调控，并阻止肿瘤细胞增殖。其主要适应症为激素受体阳性(hr+)和her2阴性(her2-)的乳腺癌。阿贝西利商品名为verzenios/唯择，cas号：1231929-97-7，化学名为n-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1h-苯并咪唑-6-基]-2嘧啶胺，其结构式如式i所示。阿贝西利于2017年9月获得美国fda批准上市，2018年9月欧盟ema批准上市，2019年11月日本pmda批准上市，2020年12月中国nmpa批准上市。阿贝西利2021年全球销售额13.5亿美元，2022年达到24.8亿美元，2023年前两季度达到16.7亿美元，预测2027年全球销售额将达到65亿美元。因此阿贝西利原料药的工业化生产显得尤为重要。

2、

3、5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺为制备阿贝西利重要的中间体，其结构式如式ii所示。

4、

5、阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺(ii)主要有以下三种合成路线。

6、合成路线一，礼来公司在化合物专利wo2010075074及期刊org.processres.dev.2017,21,1447-1451报道的合成工艺。以2-溴-5醛基吡啶和n-乙基哌嗪为原料，经过还原胺化、乌尔曼反应得到目标产物。该路线共计两步反应，工艺中使用的原料2-溴-5醛基吡啶比较贵，乌尔曼反应使用液氨作为胺源，工业化生产操作困难，需要高压设备，环保压力大，不利于工业化生产。

7、

8、合成路线二，礼来公司在期刊org.process res dev.2019,23,2549-2555报道的合成工艺。以2-氯-5-氯甲基吡啶和n-乙基哌嗪为原料，经过取代反应、buchwald偶联、水解得到目标产物。该路线共计三步反应，相较于路线一，避免了液氨和高压反应，但是工艺中使用比较贵金属钯催化剂，物料成本比较高，不利于工业化生产。

9、

10、合成路线二，礼来公司在期刊org.process res dev.2019,23,2549-2555报道的合成工艺。以2-氯-5-氯甲基吡啶和n-乙基哌嗪为原料，经过取代反应、buchwald偶联、水解得到目标产物。该路线共计三步反应，相较于路线一，避免了液氨和高压反应，但是工艺中使用比较贵金属钯催化剂，物料成本比较高，不利于工业化生产。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供一种阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，包括以下步骤：

2、(1)将2-氨基-5-甲基吡啶溶于有机溶剂中，加入乙酸酐，加热分水反应，制备得到2-(5-甲基-2-吡啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)；

3、(2)将2-(5-甲基-2-吡啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)溶于有机溶剂中，加入溴代试剂和引发剂，加热反应，制备得到2-[5-(二溴甲基)吡啶-2-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)；

4、(3)将2-[5-(二溴甲基吡啶)-2-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)溶于有机溶剂中，加入碱，加热反应，制备得到2-(5-醛基吡啶-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)；

5、(4)将2-(5-醛基吡啶-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)溶于有机溶剂中，加入还原剂和乙基哌嗪，加热反应，制备得到2-((5-(4-乙基哌嗪)-甲基)-2-吡啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)；

6、(5)将2-((5-(4-乙基哌嗪)-甲基)-2-吡啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)溶于醇溶剂中，加入水合肼，加热反应，制备得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺(化合物1)。

7、合成路线如下：

8、

9、其中优选的技术方案为：

10、步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯、乙酸、乙酸和甲苯的混合溶剂等，优选乙酸和甲苯的混合溶剂。

11、步骤(1)中的化合物6与苯酐的摩尔比为1:1.0-1.5，优选1:1.05。

12、步骤(2)中所述的有机溶剂为四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸、乙腈及乙酸和乙腈的混合溶剂，优选乙酸和乙腈的混合溶剂。

13、步骤(2)中所述的溴代试剂为n-溴丁二酰亚胺(nbs)或者二溴海因。

14、步骤(2)中化合物7与溴代试剂摩尔当量比为1:2.0-2.5，优选1:2.2。

15、步骤(2)中反应温度为60-90℃，优选75-85℃。

16、步骤(3)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，优选水。

17、步骤(3)中所述的反应温度为60-100℃，优选95-100℃。

18、步骤(3)中所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙，优选碳酸钙。

19、步骤(3)中所述的化合物8与碱的摩尔当量比为1:1.5-2.5，优选1：2.2。

20、步骤(4)中所述所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇。

21、步骤(4)中所述所述的反应温度为0-30℃，优选10-25℃。

22、步骤(4)中所述的还原剂为硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，优选三乙酰基硼氢化钠。

23、步骤(4)中所述的化合物9与乙基哌嗪摩尔当量比为1：1.0-1.5,优选1:1.05。

24、步骤(4)中所述的化合物9与还原剂摩尔当量比为1：1.0-1.5,优选1:1.1。

25、步骤(5)中所述所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇。

26、步骤(5)中所述所述的反应温度为50-95℃，优选65-75℃。

27、步骤(5)中所述的化合物9与水合肼摩尔当量比为1：1.0-2.5,优选1:2.0。

28、本发明的优点：

29、(1)使用便宜的原料2-氨基-5-甲基吡啶，制备得到的化合物1物料成本低。

30、(2)规避了重金属催化剂的使用，避免了胺化过程中的高压反应，生产操作简单和方便，降低了物料和制造成本，适合工业化的生产。

技术特征：

1.一种阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺制备工艺，其特征在于：以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，经过苯酐保护、溴代、水解、还原胺化、还原脱保护反应得到目标产物5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。

2.根据权利要求1所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺制备工艺，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于具体包括下述步骤：

4.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为甲苯、乙酸、甲苯与乙酸的混合溶剂等，优选乙酸和甲苯的混合溶剂。

5.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中的化合物6与苯酐的摩尔比为1:1.0-1.5，优选1:1.05。

6.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂为四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸、乙腈及乙酸和乙腈的混合溶剂，优选乙酸和乙腈的混合溶剂。

7.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(2)中所述的溴代试剂为n-溴丁二酰亚胺(nbs)或者二溴海因。

8.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(2)中化合物7与溴代试剂摩尔当量比为1:2.0-2.5，优选1:2.2。

9.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤步骤(2)中反应温度为60-90℃，优选75-85℃。

10.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(3)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水，优选水。

11.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(3)中所述的反应温度为60-100℃，优选95-100℃。

12.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(3)中所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙，优选碳酸钙。

13.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(3)中所述的化合物8与碱为摩尔当量为1:1.5-2.5，优选1:2.2。

14.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(4)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇。

15.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(4)中所述的反应温度为0-30℃，优选10-25℃。

16.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(4)中所述的还原剂为硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，优选三乙酰基硼氢化钠。

17.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(4)中所述的化合物9与乙基哌嗪摩尔当量比为1：1.0-1.5,优选1:1.05。

18.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(4)中所述的化合物9与还原剂摩尔当量比为1：1.0-1.5,优选1:1.1。

19.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(5)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇。

20.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(5)中所述的反应温度为50-95℃，优选65-75℃。

21.根据权利要求3所述的阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备工艺，其特征在于步骤(5)中所述的化合物10与水合肼摩尔当量比为1：1.0-2.5,优选1:2.0。

技术总结
本发明涉及一种阿贝西利中间体5‑[(4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基]吡啶‑2‑胺制备工艺，以2‑氨基‑5‑甲基吡啶为原料，经过苯酐保护、溴代、水解、还原胺化、还原脱保护反应得到目标产物5‑[(4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基]吡啶‑2‑胺。制备工艺规避了重金属催化剂、磷试剂及高压反应条件，生产操作简单和方便，收率高，降低了物料和制造成本，适合工业化的生产。

技术研发人员：吕良飞,汪成进,郝建峰,杨佳乐,胡猛,吕峰
受保护的技术使用者：江苏希迪制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21