一种新的合成阿哌沙班中间体3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮的方法

本发明属于化学制药，以对硝基苯胺、对溴基苯胺、对碘苯胺、1-(4-氨基苯基)-2-哌啶酮等4-取代苯胺为起始原料，利用二氯乙酰氯在氮原子上引入α-偕二氯原子，通过【3+3】环加成反应合成3,3-二氯-1-（取代苯基）哌啶-2-酮（1），其中，3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（1a）、3,3-二氯-1-（4-溴苯基）哌啶-2-酮（1b）、3,3-二氯-1-（4-碘苯基）哌啶-2-酮（1c）和3,3-二氯-1-(4-环戊酰氨基苯基)-2-哌啶酮（1d）是合成抗血栓药物阿哌沙班的重要中间体。该法避免了剧毒化学品五氯化磷的使用，操作简便，反应条件不苛刻，对环境绿色较为友好。

背景技术：

1、3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）是合成小分子药物的重要中间体，其中，3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（1a）、3,3-二氯-1-（4-溴苯基）哌啶-2-酮（1b）、3,3-二氯-1-（4-碘苯基）哌啶-2-酮（1c）、3,3-二氯-1-(4-环戊酰氨基苯基)-2-哌啶酮（1d）是合成抗血栓药物阿哌沙班的重要中间体。目前报道的合成方法都是采用 α-偕二氯化法，用到了剧毒化学品五氯化磷，会产生氯化氢和含磷废水等，污染环境的同时原子利用率也不高。

技术实现思路

1、本发明在现有技术的基础上，发明了一种合成3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）的新方法。该方法避免了剧毒化学品五氯化磷的使用，操作简便，反应条件不苛刻，对环境绿色友好，降低了生产成本，克服了现有技术的不足。

2、本发明解决上述技术问题的方案如下：一种1-（4-取代苯基）-3,3-二氯哌啶-2-酮（1）的的制备方法，所述3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）由下述结构式1表示：

3、

4、其中，r1为硝基、溴、碘、4-环戊酰胺基等。

5、其制备方法包括以下步骤：

6、1）4-取代苯胺（2）在缚酸剂的存在下和二氯乙酰氯生成2,2-二氯-n-(4-取代苯基)乙酰胺（3）；

7、

8、2）3在碱的存在下和1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1，3-溴氯丙烷等反应生成3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）；

9、

10、3）1在碱存在下生成4；

11、

12、4）1在吗啉存在下生成5；

13、

14、5）4或5在缚酸剂的存在下与6反应生成7；

15、

16、在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

17、进一步，在步骤1）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂存在下于0℃-60℃下反应。

18、进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等。所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠等。

19、进一步，在步骤2）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在碱和催化剂存在下和1，3-二卤代丙烷在0℃-100℃下反应。

20、进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等；所述1，3-二卤代丙烷为1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1,3-溴氯丙烷等。

21、进一步，在步骤3）中，所述反应是在在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂存在下于40℃-100℃下反应。

22、进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等。所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。

23、进一步，在步骤4）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂存在下于50℃-100℃下反应。

24、进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。

25、进一步，在步骤5）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在催化剂、缚酸剂存在下于40℃-90℃下反应。

26、进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等。

27、本发明的创新点是：以往的所有合成阿哌沙班的路线中，都通过五氯化磷进行 α-偕二氯取代得到重要中间体3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1），该方法的原子利用率不高，且五氯化磷是一种剧毒化学品，具有极大的生产安全隐患。本发明利用二氯乙酰氯替代五氯化磷引入 α-偕二氯原子，并通过[3+3]环合反应构建1的α-二氯哌啶酮结构，该方法未有文献报导。该方法操作简便，反应条件温和，对环境绿色友好，降低了生产成本，适宜工业放大，具有良好的工业化前景，克服了现有技术的不足。

28、本发明制得的化合物1的收率科达48.5%。

技术特征：

1.一种3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）的合成方法，由下述结构式1表示：

2.根据权利要求1所述的2,2-二氯-n-(4-取代苯基)乙酰胺（3）的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于0℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠等。

3.根据权利要求1所述的3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于40℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等；所述1，3-卤代丙烷为1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1,3-溴氯丙烷等。

4.根据权利要求1所述的3-氯-1-（4-取代苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1h）-酮（4）的制备方法，其特征在于，在步骤3）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于50℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。

5.根据权利要求1所述的3-吗啉-1-（4-取代苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1h）-酮（5）的制备方法，其特征在于，在步骤4）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于50℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。

6.根据权利要求1所述的1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-取代苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸衍生物（7）的制备方法，其特征在于，在步骤5）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于40℃-90℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等。

技术总结
本发明涉及一种阿哌沙班中间体3,3‑二氯‑1‑（4‑取代苯基）哌啶‑2‑酮（1）的制备方法，以廉价易得的对硝基苯胺、对溴基苯胺、对碘苯胺、1‑(4‑氨基苯基)‑2‑哌啶酮等4‑取代苯胺为起始原料，经过N‑酰化反应引入α‑偕二氯原子，通过[3+3]环加成反应合成得到3,3‑二氯‑1‑（4‑硝基苯基）哌啶‑2‑酮（1a）、3,3‑二氯‑1‑（4‑溴苯基）哌啶‑2‑酮（1b）、3,3‑二氯‑1‑（4‑碘苯基）哌啶‑2‑酮（1c）和3,3‑二氯‑1‑(4‑环戊酰氨基苯基)‑2‑哌啶酮（1d）等1‑（取代苯基）‑3,3‑二氯哌啶‑2‑酮（1），其中1a‑1d是合成抗血栓药物阿哌沙班的重要中间体。该方法避免了剧毒化学品五氯化磷的使用，操作简单，反应条件不苛刻，对环境绿色比较友好，收率较高，降低了生产成本，有较好的工业化生产的价值。

技术研发人员：虞心红,鲍锐鹏,赵琳,张馨哲,李喆垚,孟红艳,吴秋芳,秦佳欣,田毅
受保护的技术使用者：华东理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21