一种托吡司特杂质及其合成方法与流程

本发明属于化学合成，主要涉及一种托吡司特工艺杂质及其合成方法。

背景技术：

1、托吡司特(topiroxostat，曾用名：托匹司他；托吡司他)，化学名为4-[5-(4-吡啶基)-1h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，是口服黄嘌呤氧化酶抑制剂，由日本fujiyakuhin与sanwa kagaku合作开发。托吡司特通过抑制黄嘌吟呤氧化酶，进而降低尿素在体内的产生，用于治疗痛风和高尿酸血症。该产品于2013年6月28日获日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市，sanwa kagaku和fuji yakuhin分别以商品名和发售。托吡司特结构式为：

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3、由于药物杂质在药物工艺研究、优化及质量控制方面非常重要，因而托吡司特工艺杂质的研究也非常必要。申请人在托吡司特的未知杂质研究中，在中间体2-氰基异烟肼合成中，在采用肼与2-氰基异烟酸甲酯反应制备时，均会得到杂质m，通过制备液相分离纯化得到未知工艺杂质m。不同反应条件的反应液中均有检出，检出量为0.1～0.5％不等。

4、托吡司特质量研究中需要杂质对照品，但由于杂质含量相对较小，采用制备液相分离纯化效率不高，故开发了合成方法可以快速合成大量高纯度的物料用于杂质对照品的使用。通过查阅文献发现目前还没有文献报道过该杂质其制备方法。

技术实现思路

1、为了更好地研究托吡司特工艺杂质，本发明首次公开了一种托吡司特杂质2-氰基-n’-(2-氰基异烟酰基)异烟酸酰肼及其合成方法，该杂质结构如式(ⅰ)所示。

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3、申请人经过大量研究，后通过液质及核磁解析该杂质的结构，得到了该工艺杂质m的结构为2-氰基-n’-(2-氰基异烟酰基)异烟酸酰肼。经过分析杂质m的来源为托吡司特中间体2-氰基异烟肼合成中与肼与2分子的2-氰基异烟酸甲酯反应得到，见图1。

4、本发明提供一种上述2-氰基-n’-(2-氰基异烟酰基)异烟酸酰肼的合成方法：以2-氰基异烟酸甲酯和2-氰基异烟肼为原料，溶解在溶剂中，微波及紫外光波共同催化下反应，经后处理过滤得到2-氰基-n’-(2-氰基异烟酰基)异烟酸酰肼。

5、作为优选，反应所用溶剂为二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮中的任意一种。优选n,n-二甲基甲酰胺。

6、作为优选，所述的2-氰基异烟酸甲酯：2-氰基异烟肼摩尔比为1：1～3。其中2-氰基异烟酸甲酯：2-氰基异烟肼：溶剂摩尔当量比为1：1～3：10～100。优选1：2：20。

7、作为优选，微波反应温度范围为30～80℃。优选60～70℃，具体优选65℃。

8、作为优选，光照波长为100-400nm，照度为2000-4000lx。

9、作为优选，该方法反应时间为3min～30min。优选为5～15min，优选10min。

10、作为优选，光波波长为158-178nm，紫外照度为2480-2580lx。

11、本发明的技术关键点：

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13、如以上反应式所示，本发明是以2-氰基异烟酸甲酯和2-氰基异烟肼为原料，溶解在溶剂中，微波及紫外光波共同催化下反应，后处理过滤得到2-氰基-n’-(2-氰基异烟酰基)异烟酸酰肼。

14、所述后处理包括反应完成后，降温至0～5℃，析出固体，过滤，滤饼用冰乙醇洗，得浅黄色目标产物。

15、通过采用以上技术，相对于传统水浴或油浴加热，利用微波的热效应和电磁效应可明显地提升化学反应的速度以及改变反应的机制结合紫外光波产生强大的催化效果。因为传统加热方式是根据热传导和辐射等原理使热量从外部传至反应体系内，存在温度不均匀的现象，而微波加热是通过被加热体内部偶极分子高频往复运动，不仅加热速度快且均匀而且极大增加了原料间的碰撞机会从而提升反应效率，结合光波催化激发反应底物活化，使得反应效率大幅提升。因此本发明具有反应时间短，操作简便，收率高，绿色环保，得到的产物2-氰基-n’-(2-氰基异烟酰基)异烟酸酰肼纯度高可作为托吡司特杂质研究的对照品等特点。

16、总之本发明的制备方法具有反应时间短，操作简便，纯度好，收率高，可作为托吡司特杂质研究的对照品等特点。

技术特征：

1.一种托吡司特杂质，其特征在于，其结构如式(ⅰ)所示：

2.一种权利要求1所述的托吡司特杂质的制备方法，其特征在于，包括：以2-氰基异烟酸甲酯和2-氰基异烟肼为原料，溶解在溶剂中，微波及紫外光波的共同催化下反应，经后处理得到2-氰基-n’-(2-氰基异烟酰基)异烟酸酰肼。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所用溶剂为二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮中的任意一种或者两种或两种以上的混合溶剂。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所用溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：2-氰基异烟酸甲酯：2-氰基异烟肼的摩尔当量比为1：1～3。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述光波波长为100-400nm，所述光波强度为2000-4000lx。

7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：该微波反应温度范围为30～80℃；反应时间为3min～30min。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60～70℃；光波波长为158-178nm，紫外照度为2480-2580lx；反应时间为8～15min。

技术总结
本发明公开了一种托吡司特杂质及其合成方法。本发明属于化学合成技术领域，所述托吡司特杂质2‑氰基‑N’‑(2‑氰基异烟酰基)异烟酸酰肼的结构如式(Ⅰ)所示，合成方法如下，步骤：以2‑氰基异烟酸甲酯和2‑氰基异烟肼为原料，溶解在溶剂中，微波及紫外光波的共同催化下反应，经后处理过滤得到2‑氰基‑N’‑(2‑氰基异烟酰基)异烟酸酰肼。本发明具有反应时间短，操作简便，纯度好，收率高，可作为托吡司特杂质研究的对照品等特点。

技术研发人员：陈鑫,叶天健,袁尤挺,朱贝贝,徐志威
受保护的技术使用者：浙江永宁药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17