一种2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的合成方法与流程

：本发明涉及医药中间体2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的制备方法，属于有机化学的合成领域。

背景技术

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背景技术：

1、wortmann lars等人(wo2018/172250)报道了2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯可以应用于合成治疗增生过度类疾病的化合物。

2、dumas jaques等人(wo2005/14566)以及gracia ferrer jordi等人(ep2196465)报道了3-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的制备方法，即以3-溴苯乙酰胺为起始原料与联硼酸频哪醇酯，醋酸钾，在1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯的催化下合成3-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯。

3、nara hiroshi等人(ep2857400)报道了4-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的制备方法，即以4-(羧甲基)苯基硼酸频哪醇酯为起始原料与1-羟基-1h-苯并三唑铵盐，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的条件下合成4-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯。

4、如cn201710514048中提到了一种3-氨基-4-氯苯基硼酸频哪醇酯的合成方法，也采用了此种方法。但本专利的化合物取代基结构与其有较大差异，因二者理化性能等具有本质的区别，合成方法方中第二步反应2-溴苯乙酸甲酯与联硼酸频哪醇酯，醋酸钾以及1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯反应得到中间体2-(甲氧羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯的反应为常见的suzuki反应，在药物合成上应用较为常见，但无法以3-氨基-4-氯苯基硼酸频哪醇酯的合成方法来实现本发明2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的合成。

5、目前文献检索尚未有关于2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的合成方法，无法满足其在医药领域的应用需求。

技术实现思路

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技术实现要素：

1、本发明的目的是解决2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯难以工业合成的问题，提供一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，此方法原料易得、价格低廉，操作简便，总收率60％以上。

2、本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，三步合成：

3、第一步合成中间体2-溴苯乙酸甲酯：将2-溴苯乙酸与氯化亚砜在溶剂a中反应得到2-溴苯乙酰氯，再与甲醇反应得到中间体2-溴苯乙酸甲酯；

4、第二步合成中间体2-(甲氧羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯：将中间体2-溴苯乙酸甲酯与联硼酸频哪醇酯在1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯的催化下生成中间体2-(甲氧羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯；

5、第三步合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯：将中间体2-(甲氧羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯与氨的溶液在25℃-60℃下反应得到终产品2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯。

6、反应机理如下：

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8、进一步地，合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，所述具体工艺：

9、第一步合成中间体2-溴苯乙酸甲酯：将2-溴苯乙酸与氯化亚砜以及溶剂a混合，控温35℃至80℃反应，得到2-溴苯乙酰氯；再与甲醇在25℃-40℃下反应得到中间体2-溴苯乙酸甲酯；

10、第二步合成中间体2-(甲氧羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯：将中间体2-溴苯乙酸甲酯以及联硼酸频哪醇酯，醋酸钾，在1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯的催化下在溶剂b中反应生成中间体2-(甲氧羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯；将反应液过滤，滤液旋干，再加入溶剂打浆，抽滤,经过干燥后得到类白色固体2-(甲氧羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯；

11、第三步合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯：将中间体2-(甲氧羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯与氨的溶液在25℃-60℃下反应，将反应液旋干，加入溶剂打浆，抽滤，干燥，得到类白色固体2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯。

12、进一步地，所述第一步合成中间体：反应中氯化亚砜的用量为2-溴苯乙酸的1.2～1.5当量。

13、进一步地，所述第一步合成中间体：溶剂a为二氯甲烷，甲苯或1,4-二氧六环。

14、进一步地，所述第二步合成中间体：溶剂b为甲苯，1,4-二氧六环，或四氢呋喃。

15、进一步地，所述第三步合成中间体：氨的溶液为氨水，氨的异丙醇溶液，或氨的四氢呋喃溶液。

16、进一步地，所述第三步合成中间体：反应温度为25℃-60℃。

17、进一步地，所述第二步和第三步：打浆溶剂为正己烷，正庚烷或石油醚。

18、进一步地，所述原料2-溴苯乙酸、原料氯化亚砜、原料联硼酸频哪醇酯、原料1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯纯度均大于98％。

19、本发明工艺平稳，成本低，是适合放大的一条工艺路线。本发明合成方法仅需三步反应完成，工艺路线短。所用原料2-溴苯乙酸、氯化亚砜、联硼酸频哪醇酯等都是大宗化学原料，原料易得、价格低廉。本发明合成方法工艺条件易控，操作简便，三步总收率60％以上，是一种制备2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的适宜路径，适用工业大规模生产，满足医药领域的应用需求。

技术特征：

1.一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，三步合成：

2.根据权利要求1所述的一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，所述具体工艺：

3.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，所述第一步合成中间体：反应中氯化亚砜的用量为2-溴苯乙酸的1.2～1.5当量。

4.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，所述第一步合成中间体：溶剂a为二氯甲烷，1,4-二氧六环或甲苯。

5.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，所述第二步合成中间体：溶剂b为甲苯，1,4-二氧六环，或四氢呋喃。

6.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，所述第二步和第三步：打浆溶剂为正己烷，正庚烷或石油醚。

7.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，第三步取代反应：氨的溶液为氨水，氨的异丙醇溶液，或氨的四氢呋喃溶液。

8.根据权利要求1或2所述的一种合成2-(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，第三步取代反应：反应温度为25℃-60℃v。

技术总结
本发明涉及有机化合物的合成方法。一种合成2‑(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的方法。共三步反应：将2‑溴苯乙酸在溶剂中先与氯化亚砜反应得到2‑溴苯乙酰氯，再与甲醇反应得到中间体2‑溴苯乙酸甲酯；再与联硼酸频哪醇酯在催化剂的存在下反应得到中间体2‑(甲氧羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯；最后与氨的溶液反应得到终产品2‑(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯。本发明三步总收率60%以上。本发明合成方法具有原创性，且原料易得、操作简便，反应条件温和，是一种制备2‑(氨基羰甲基)苯基硼酸频哪醇酯的适宜路径。

技术研发人员：孙誌峰,郑鹏
受保护的技术使用者：大连双硼医药化工有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27