本发明涉及化合物合成,尤其涉及一种泛素连接酶huwe1特异性拮抗剂bi8626的制备方法。
背景技术:
1、huwe1拮抗剂bi8626是一类小分子化合物,能够诱导huwe1异位表达以消除hela细胞中mcl1的泛素化。bi8626抑制ls174t细胞集落形成,治疗可延缓ls174t细胞通过细胞周期的所有阶段,对g1期的影响最强。
2、目前合成bi8626方法,主要存在的问题是原料成本高,无相关制备文献报道,所以需要研发一种新的合成路线来得到目标产物。
技术实现思路
1、本发明提供一种泛素连接酶huwe1特异性拮抗剂bi8626的制备方法以解决上述背景技术中的问题。
2、本发明的方案是:
3、一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体d的制备方法,包括下列步骤:
4、1)将化合物b与化合物c在溶剂中,在碱的作用下反应得到化合物d;所述化合物d为中间体d;所述化合物d的化学反应结构式如下:
5、
6、其中,所述化合物b与化合物c的摩尔比为1:1~1.5。
7、本发明公开了一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体f的制备方法,包括下列步骤:
8、2)将化合物d与化合物e在碱的作用下反应得到化合物f;所述化合物f为中间体f;所述化合物f的化学反应结构式如下:
9、
10、其中,所述ra为氨基保护基;其中,所述化合物d与化合物e的摩尔比为1:1~1.5;
11、或包括如下步骤:
12、1)将化合物b与化合物c在溶剂中,在碱的作用下反应得到化合物d;
13、2)将化合物d与化合物e在碱的作用下反应得到化合物f;所述化合物f为中间体f;所述化合物f的化学反应结构式如下:
14、
15、其中,所述ra为氨基保护基;所述化合物d与化合物e的摩尔比为1:1~1.5。
16、本发明公开了一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法,包括如下步骤:
17、3)将化合物f在催化剂的作用下,在溶剂中与氢气发生脱卤反应得到化合物g;所述化合物g为中间体g;所述化合物g的化学反应结构式如下:
18、
19、或包括如下步骤:
20、1)将化合物b与化合物c在溶剂中,在碱的作用下反应得到化合物d;
21、2)将化合物d与化合物e在碱的作用下反应得到化合物f;
22、3)将化合物f在催化剂的作用下,在溶剂中与氢气发生脱卤反应得到化合物g;所述化合物g为中间体g;所述化合物g的化学反应结构式如下:
23、
24、其中,所述ra为氨基保护基;
25、所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或多种;所述溶剂选自醇类、醚类、卤代烷烃类;
26、作为优选的技术方案,所述醇类、醚类、卤代烷烃类为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
27、一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体d的制备方法、一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体f的制备方法与一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法,上述的三个制备方法中所述1)中化合物b与化合物c的摩尔比为1:1.05~1.15。
28、作为优选的技术方案,所述1)中的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、1,4-二恶烷。
29、作为优选的技术方案,1)中溶剂为四氢呋喃。
30、作为优选的技术方案,所述1)中的所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠中的一种。
31、作为优选的技术方案,所述1)中碱为碳酸钾。
32、作为优选的技术方案,所述1)中反应温度≤10℃。
33、作为优选的技术方案,所述1)中反应温度优选为≤0℃。
34、作为优选的技术方案,所述1)中反应温度为-30~-10℃。
35、作为优选的技术方案,所述1)中反应时间为10~120min。
36、作为优选的技术方案,所述1)中反应时间为20~30min。
37、作为优选的技术方案,所述2)中化合物d与化合物e的摩尔比为1:1~1.5。
38、作为优选的技术方案,所述2)中化合物d与化合物e的摩尔比为1:1.05~1.15。
39、作为优选的技术方案,所述2)中化合物d与化合物e的摩尔比为1:1.1。
40、作为优选的技术方案,所述2)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠中的一种。
41、作为优选的技术方案,所述2)中所用溶剂与1)中溶剂相同。
42、作为优选的技术方案,所述2)中反应温度为0~30℃。
43、作为优选的技术方案,所述2)中反应温度为15~25℃。
44、作为优选的技术方案,所述2)中反应时间为0.5~3h。
45、作为优选的技术方案,所述2)中反应时间为1~2h。
46、本发明还公开了一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626的制备方法,包括如下步骤:
47、化合物g脱保护得到化合物bi8626;所述化合物g根据本发明一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法得到;所述化合物bi8626的化学反应结构式如下:
48、
49、本发明还公开了一种中间体化合物i,化合物i的结构如下所示:
50、
51、其中,r1、r2、r3、r4独立地选自氢、卤素、
52、其中ra为氨基保护基,r1、r2、r3、r4不同时为氢或不同时为cl。
53、作为优选的技术方案,所述化合物i包括如下结构:
54、
55、由于采用了上述技术方案一种泛素连接酶huwe1特异性拮抗剂bi8626的制备方法,包括下列步骤:化合物g脱保护得到化合物bi8626;所述化合物g根据一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法得到。
56、本发明的优点:
57、本制备方法简单快捷制备出所需要的泛素连接酶huwe1特异性拮抗剂bi8626,首先原料易得,降低了原料获取的难度,其次纯化简单,收率高,从而使生产成本降低,最后生产步骤简单,易于生产与推广。
1.一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体d的制备方法,其特征在于,包括下列步骤:
2.一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体f的制备方法,其特征在于,包括下列步骤:
3.一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
4.如权利要求3所述的泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法,其特征在于:所述化合物b与化合物c的摩尔比为1:1.05~1.15。
5.如权利要求3所述的泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法,其特征在于:所述化合物d与化合物e的摩尔比为1:1.05~1.15。
6.如权利要求3所述的泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法,其特征在于:所述1)中的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、1,4-二恶烷;
7.如权利要求3所述的泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法,其特征在于:所述2)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠中的一种;
8.一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
9.一种中间体化合物i,其特征在于,化合物i的结构如下所示:
10.如权利要求9所述的中间体化合物i,其特征在于,包括化合物i包括如下结构: