4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯及其合成方法、应用和药物

本发明属于药物制备，具体涉及4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯及其合成方法、应用和药物。

背景技术：

1、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，ra)是一种慢性炎症及自身免疫性疾病，主要侵袭滑膜关节，最终可导致关节畸形甚至骨折。具有复发率高、致残率高、病程长的特点，严重影响患者生活质量。ra早期临床表现为近端指尖关节、腕关节对称性出现肿胀、疼痛甚至僵硬，然后逐渐发展至肘关节、肩关节、膝关节、髋关节等大关节，如不及时治疗，随着病情进展，后期会出现关节畸形和功能障碍。ra不仅仅影响关节，还会并发一些心血管疾病，间质性肺疾病等，这也是ra患者死亡的主要原因。ra在任何年龄均可发病，以30～50岁高发，女性高于男性。如果没有得到及时有效治疗，5年致残率超过50％。

2、目前，对于ra的治疗，临床上一般采用抗炎镇痛、免疫抑制等方法，能够暂时控制住病情的发展，但毒副作用较大。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯及其合成方法、应用和药物，以解决现有的药物针对ra病情治疗时药效一般且毒副作用较大的问题。

2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

3、本发明公开了一种新的化合物4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯(4-(2-(nitrooxy)ethyl)-1,2-phenylene diacetate,nepd)。其结构式如下：

4、

5、本发明还公开了上述nepd的制备方法，包括以下步骤：

6、1)将3,4-二羟基苯乙醇、四氯化碳和三苯基膦为反应原料，用乙腈溶解，在氮气保护，室温搅拌10h，待反应完毕，抽滤，浓缩，得浓缩物，将反应物用柱层析分离，制得4-(2-氯乙基)-1,2-苯二酚；

7、2)将4-(2-氯乙基)-1,2-苯二酚溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，冰浴条件下缓慢逐滴加入乙酰氯，冰浴条件下搅拌反应，反应完毕，洗涤，过滤，萃取，干燥，浓缩制得4-(2-氯乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯；

8、3)将4-(2-氯乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯溶于乙腈中，再加入碘化钠，搅拌反应，减压旋干，洗涤，过滤，萃取，干燥，浓缩制得4-(2-碘乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯；

9、4)将4-(2-碘乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯溶于无水乙腈，加入agno3，避光条件下反应，反应完毕后，洗涤，过滤，萃取，浓缩，得浓缩物，将反应物用柱层析分离，制得nepd。

10、步骤1)中，3,4-二羟基苯乙醇、三苯基膦与四氯化碳的摩尔比为1:1.5:3。

11、步骤2)中，4-(2-氯乙基)-1,2-苯二酚与乙酰氯的摩尔比为1：3。

12、步骤3)中，4-(2-氯乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯与碘化钠的摩尔比为1:1.05。

13、步骤4)中，4-(2-碘乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯与硝酸银的摩尔比为1：(1.2-2)

14、步骤1)中，搅拌反应时间为8～20h；步骤2)和步骤3)中，搅拌反应时间为2～12h；步骤4)中反应时间为10～30h。

15、步骤1)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按4:1体积比配制而成；步骤4)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按(6～10)：1体积比配制而成。

16、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

17、本发明公开了一种新的化合物4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯(4-(2-(nitrooxy)ethyl)-1,2-phenylene diacetate,nepd)。本发明以sprague-dawley(sd)大鼠为研究对象，通过左后足趾处皮内注射弗氏完全佐剂诱导的关节炎(adjuvantarthritis，aa)大鼠模型，研究发现关节腔注射nepd显著降低aa大鼠的关节炎指数和肿胀程度，改善aa大鼠关节炎症状和骨破坏程度。本发明经过体内药理实验证实，nepd有良好的治疗类风湿关节炎的作用，可用于防治类风湿关节炎疾病，具有较大的临床应用价值。

技术特征：

1.4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯，其特征在于，其结构式如下式所示：

2.权利要求1所述的4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤1)中，3,4-二羟基苯乙醇、三苯基膦与四氯化碳的摩尔比为1:1.5:3。

4.根据权利要求2所述的4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤2)中，4-(2-氯乙基)-1,2-苯二酚与乙酰氯的摩尔比为1：3。

5.根据权利要求2所述的4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤3)中，4-(2-氯乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯与碘化钠的摩尔比为1:1.05。

6.根据权利要求2所述的4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤4)中，4-(2-碘乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯与硝酸银的摩尔比为1：(1.2-2)。

7.根据权利要求2所述的4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤1)中，搅拌反应时间为8～20h；步骤2)和步骤3)中，搅拌反应时间为2～12h；步骤4)中反应时间为10～30h。

8.根据权利要求2所述的4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯的合成方法，其特征在于，步骤1)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按4:1体积比配制而成；步骤4)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按(6～10)：1体积比配制而成。

9.权利要求1所述的4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。

10.一种治疗类风湿性关节炎的药物，其特征在于，由权利要求1所述的4-(2-(硝基氧基)乙基)-1,2-亚苯基二乙酸酯添加或不添加药用辅料制成。

技术总结
本发明公开了4‑(2‑(硝基氧基)乙基)‑1,2‑亚苯基二乙酸酯及其合成方法、应用和药物，属于药物制备技术领域，本发明公开了一种新的化合物4‑(2‑(硝基氧基)乙基)‑1,2‑亚苯基二乙酸酯(4‑(2‑(nitrooxy)ethyl)‑1,2‑phenylene diacetate,NEPD)，研究发现关节腔注射NEPD显著降低AA大鼠的关节炎指数和肿胀程度，改善AA大鼠关节炎症状和骨破坏程度。本发明经过体内药理实验证实，NEPD有良好的治疗类风湿关节炎的作用，可用于防治类风湿关节炎疾病，具有较大的临床应用价值。

技术研发人员：谢允东,刘继平,史永恒,徐欣雅,施欢贤,张小飞,卫培峰
受保护的技术使用者：陕西中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17