用于治疗细菌感染的苯甲酰胺化合物的制作方法

背景技术：

1、抗生素的密集使用对微生物施加了选择性进化压力，以产生基于基因的抗性机制。现代医学和社会经济行为因针对病原微生物创造缓慢生长的环境(例如在人工关节中)以及因支持长期宿主储存(例如在免疫受损的患者中)加剧抗性发展的问题。在医院环境中，数量不断增加的金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、肠球菌属物种(enterococcus spp)、肠杆菌科(enterobacteriaceae)(诸如肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumonia))、鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)和铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)正变得具有多重抗药性，并且因此难以治疗。对于革兰氏阴性生物体来说尤其如此，情况变得令人担忧，因为几十年来没有具有差异化作用机制的新型药剂被批准。因此，对于解决革兰氏阴性抗性菌，特别是第三代抗头孢菌素和抗碳青霉烯的肠杆菌科以及多重抗药性的铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌的新抗菌化合物，存在重要的医疗需求。解决对确立类别的抗生素的交叉抗性问题的一种方式是抑制当前抗生素不靶向的必需蛋白质或功能。

2、革兰氏阴性细菌的独特之处在于其外膜含有脂多糖(lps)，该脂多糖对于维持膜完整性至关重要，并且对于细菌活力必不可少(评述于ann.rev.biochem76:295-329,2007中)。lps的主要脂质组分为脂质a，并且对脂质a生物合成的抑制对细菌来说是致命的。脂质a是通过由九种不同酶组成的途径而在细菌内膜的细胞质表面上合成的。这些酶在大多数革兰氏阴性细菌中高度保守。lpxh(钙调神经磷酸酶样磷酸酶(clp))会催化udp-2,3-二酰基-葡萄糖胺(udp-dagn)的水解，以产生脂质x和ump(22,24,25)。lpxh没有哺乳动物同系物，使其成为用于开发靶向革兰氏阴性细菌的新型抗生素的良好靶点。

技术实现思路

1、本发明涉及具有式(i)的新型化合物，

2、

3、其中

4、r1为cor9；其中

5、r9为((羟基c1-6烷基)氨基)c1-6烷基，

6、1-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，

7、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基，

8、经c1-6烷基取代的4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑基，

9、6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶基，

10、经氨基或氨基c1-6烷基氨基取代的茚满基，

11、异吲哚啉基，

12、哌嗪基c1-6烷基，

13、吡唑并[1,5-a]嘧啶基，

14、经独立地选自氨基c1-6烷基、氮杂环丁烷基、c1-6烷基和羧基的取代基取代一次或两次的吡唑基，

15、经(氨基c1-6烷基氨基)c1-6烷基取代的吡啶基，或

16、经独立地选自以下的取代基取代一次或两次的苯基：((氨基(羧基)c1-6烷基)氨基)c1-6烷基、((氨基c1-6烷基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基)c1-6烷基、((氨基c1-6烷基)吡咯烷基)c1-6烷基、((氨基c3-7环烷基)c1-6烷基氨基)c1-6烷基、((氨基c3-7环烷基)吡咯烷基)c1-6烷基、((氧代噁唑烷基)c1-6烷基氨基)c1-6烷基、((氧代吡咯烷基)c1-6烷基氨基)c1-6烷基、((哌啶基)c1-6烷基氨基)c1-6烷基、(3,3a,4,5,6,6a-六氢-2h-吡咯并[3,4-b]吡咯基)c1-6烷基、(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基)c1-6烷基、(氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基)c1-6烷基、(氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基)c1-6烷基、(氨基c1-6烷基)哌嗪基、(氨基c1-6烷基)吡咯烷基、(氨基c1-6烷基氨基)c1-6烷基、(氨基吡咯烷基)c1-6烷基、(c1-6烷基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基)c1-6烷基、(二氨基c1-6烷基羰基)氨基、(吗啉基c1-6烷基氨基)c1-6烷基、(哌嗪基c1-6烷基氨基)c1-6烷基、(哌啶基c1-6烷基氨基)c1-6烷基、[((c1-6烷基)2氨基羰基c1-6烷基)氨基]c1-6烷基、[((羟基c1-6烷基)2氨基)c1-6烷基氨基]c1-6烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、氨基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷基、氨基吡咯烷基、氮杂环丁烷基c1-6烷氧基、氮杂环丁烷基c1-6烷基氨基、c1-6烷基羰基氧基、c1-6烷氧基、羧基、羟基和哌嗪基；

17、r2为h；

18、r3为h、羟基或c1-6烷氧基；或者

19、r2和r3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷基；

20、r4为h、羟基或c1-6烷氧基；

21、r5为h或c1-6烷基；

22、r6为h或c1-6烷基；或者

23、r5和r6与它们所连接的原子一起形成c3-7环烷基；

24、r7为卤素、氰基、卤代c1-6烷基或c1-6烷氧基羰基；

25、r8为h、卤素、氰基、氨基、c3-7环烷氧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷基；

26、y为ch或n；

27、a为o、n(cn)或n(c1-6烷基)；

28、q为ch或n；

29、x为ch或n；

30、m为n或cr10；其中r10为h、卤素、c1-6烷基或c3-7环烷基；

31、条件是q、x和m不同时为n；

32、或其药用盐。

1.一种式(i)化合物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r1为cor9；其中r9为6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氨基茚满基、(3-氨基丙基氨基)茚满基、异吲哚啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、((3-氨基丙基氨基)甲基)吡啶基、((3-氨基丙基氨基)甲基)苯基、((3-氨基丙基氨基)乙基)苯基、羧基苯基、(氨基乙氧基)苯基、(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基、(氨基吡咯烷-1-基)苯基、(氨基乙基)苯基、(哌嗪-1-基)苯基、(3-氨基丙氧基)2苯基、(1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-基)苯基、(1-(3-氨基丙基)吡咯烷-3-基)苯基或[[1-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基]苯基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r2为h；r3为h；或者r2和r3与它们所连接的原子一起形成吡咯烷基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r4为h；r5为h；并且r6为h。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r7为卤素或卤代c1-6烷基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r7为溴、三氟甲基或二氟乙基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r8为卤素或c1-6烷基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r8为氯或甲基。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中y为ch。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中a为o。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中x为n。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中m为ch。

14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

15.根据权利要求14所述的化合物，其中

16.一种化合物，其选自：

17.一种用于制备根据权利要求1至16中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的任一者：

18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或药用盐，其用作治疗活性物质。

19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。

20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于抑制lpxh的用途。

21.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于治疗或预防细菌感染的用途，特别地，细菌为革兰氏阴性细菌。

22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防细菌感染，特别地，细菌为革兰氏阴性细菌。

23.根据权利要求21或22所述的化合物的用途，其中所述革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科、淋病奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌。

24.根据权利要求23所述的化合物的用途，其中所述革兰氏阴性细菌为肠杆菌科，其中肠杆菌科为肺炎克雷伯氏菌或大肠杆菌。

25.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或药用盐，其用于治疗或预防细菌感染，特别地，细菌为革兰氏阴性细菌。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科、淋病奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌。

27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌为肠杆菌科，其中肠杆菌科为肺炎克雷伯氏菌或大肠杆菌。

28.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或药用盐，其根据权利要求17所述的方法制造。

29.一种用于治疗或预防细菌感染的方法，特别地，细菌为革兰氏阴性细菌，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至16中任一项中所定义的化合物。