环己酮化合物的晶型的制作方法

相关申请的交叉引用本申请基于2022年2月9日提交的日本专利申请no.2022-019058要求优先权，其全部内容通过引用并入本文。本公开涉及可用作药品原料药的环己酮化合物的晶型以及包括此晶型的药物组合物。

背景技术：

1、神经退行性疾病根据受损神经的部位大致分为中枢性和外周性疾病。中枢神经系统的代表性疾病包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化症和脑脊髓损伤。涉及外周性神经损伤的代表性疾病包括感觉神经病变，比如神经病理性疼痛和感觉迟钝，以及伴有便秘或排尿困难的自主神经障碍。虽然神经退行性疾病的病理机制多样，但这些疾病被认为涉及神经突的退化或萎缩和/或神经元细胞死亡。对于上述疾病，目前缺乏改善神经病变的基本治疗药物。

2、ptl1公开了3-(15-羟基十五碳烷基)-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮具有神经生长刺激作用，可以用作预防或治疗脑疾病比如痴呆的药物。ptl2公开了该化合物可以用作排尿困难的治疗剂。然而，在常规开处方时，3-(15-羟基十五碳烷基)-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮在药代动力学方面表现不佳(ptl3)。

3、通常，化合物在用作药品的活性成分或原料药时，要求化合物具有化学和物理稳定性以便稳定地维持质量和/或简化储存管理。

4、引用列表

5、专利文献

6、ptl1：wo99/08987

7、ptl2：wo2002/066024

8、ptl3：wo2013/147072

技术实现思路

1、技术问题

2、本公开的目的是提供一种具有优异的神经突起生长作用的新型化合物。本公开的另一目的是提供可用作药品的活性成分或原料药的新型化合物的稳定晶型。

3、问题的解决方案

4、本申请的发明人为实现该目的进行了广泛的研究，发现下式(i)表示的新型环己酮化合物(化学名称：3-(15-羟基十五碳烷基)-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(在下文中有时也称作“化合物(i)”))

5、

6、具有神经生长刺激作用(神经突起生长作用和/或增加具有神经突的细胞比例的作用)，并且可用作治疗通过促进神经生长得以改善的疾病(包括神经退行性疾病)、疼痛和/或下尿路功能障碍的药物。本申请的发明人还发现，化合物(i)有三种晶型(i型晶体、ii型晶体和iii型晶体)，而且这些晶型具有低吸湿性和优异的固体稳定性。

7、具体地讲，本公开提供下述的[1]至[15]。

8、[1]一种3-(15-甲氧基十五碳烷基)-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的晶型，所述晶型在粉末x射线衍射图谱(cukα)中具有至少三个在选自7.0°、14.0°、17.5°、19.5°、21.0°、23.7°和24.8°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰。

9、[2]根据[1]所述的晶型，其中所述晶型在粉末x射线衍射图谱(cukα)中具有在7.0°、14.0°、17.5°、19.5°、21.0°、23.7°和24.8°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰。

10、[3]根据[1]或[2]所述的晶型，其中粉末x射线衍射图谱基本与图1所示的图谱相同。

11、[4]根据[1]至[3]中任一项所述的晶型，其中所述晶型在差示扫描量热法(dsc测量)中具有峰值温度约为35℃的吸热峰。

12、[5]一种药物组合物，其包括[1]至[4]中任一项所述的晶型。

13、[6]一种3-(15-甲氧基十五碳烷基)-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的晶型，所述晶型在粉末x射线衍射图谱(cukα)中具有至少五个在选自6.1°、11.4°、12.5°、15.1°、19.4°和24.0°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰。

14、[7]根据[6]所述的晶型，其中所述晶型在粉末x射线衍射图谱(cukα)中具有在6.1°、11.4°、12.5°、15.1°、19.4°和24.0°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰。

15、[8]根据[6]或[7]所述的晶型，其中粉末x射线衍射图谱基本与图3所示的图谱相同。

16、[9]根据[6]至[8]中任一项所述的晶型，其中所述晶型在差示扫描量热法(dsc测量)中具有峰温度(最高峰值)约为34℃的吸热峰。

17、[10]一种药物组合物，其包括[6]至[9]中任一项所述的晶型。

18、[11]一种3-(15-羟基十五碳烷基)-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的晶型，所述晶型在粉末x射线衍射图谱(cukα)中具有至少五个选自11.2°、12.4°、14.1°、14.9°、18.8°和19.4°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰。

19、[12]根据[11]所述的晶型，其中所述晶型在粉末x射线衍射图谱(cukα)中具有在11.2°、12.4°、14.1°、14.9°、18.8°和19.4°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰。

20、[13]根据[11]或[12]所述的晶型，其中粉末x射线衍射图谱基本上与图5所示的图谱相同。

21、[14]根据[11]至[13]中任一项所述的晶型，其中所述晶型在差示扫描量热法(dsc测量)中具有峰温度(最高峰值)约为34℃的吸热峰。

22、[15]一种药物组合物，其包括[11]至[14]中任一项所述的晶型。

23、发明的有益效果

24、本公开提供上述的化合物(i)，其可用作具有神经生长刺激作用的化合物。本公开还提供上述的化合物(i)，其可用作具有优异的药代动力学和/或改善泌尿功能作用的化合物。本公开的化合物(i)是新化合物。它的晶型、化合物(i)的稳定晶型及其生产方法目前是未知的。在本公开中，化合物(i)的晶型(i型晶体，ii型晶体和iii型晶体)在一些方面是优于其他晶型的，比如处理性能(低吸湿性)和/或质量控制，因此在化合物用作药品的原料药时是有用的。

25、此外，本公开的i型晶体、ii型晶体和iii型晶体作为药品是安全的，因为残留溶剂低于ich指南中药品残留溶剂指南中规定的标准值。

技术特征：

1.一种3-(15-甲氧基十五碳烷基)-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的晶型，所述晶型在粉末x射线衍射图谱(cukα)中具有至少三个在选自7.0°、14.0°、17.5°、19.5°、21.0°、23.7°和24.8°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰。

2.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型在粉末x射线衍射图谱(cukα)中具有在7.0°、14.0°、17.5°、19.5°、21.0°、23.7°和24.8°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰。

3.根据权利要求1或2所述的晶型，其中所述粉末x射线衍射图谱与图1所示的图谱基本上相同。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶型，其中所述晶型在差示扫描量热法(dsc测量)中具有峰值温度约为35℃的吸热峰。

5.一种药物组合物，其包括权利要求1至4中任一项所述的晶型。

技术总结
本公开的目的是提供3‑(15‑甲氧基十五碳烷基)‑2,4,4‑三甲基环己‑2‑烯‑1‑酮的晶型，该晶型具有优异的稳定性，且在制造方面有利。本公开提供一种在粉末X射线衍射图谱(CuKα)中具有在7.0°、14.0°、17.5°、19.5°、21.0°、23.7°和24.8°的衍射角(2θ±0.2°)处的特征峰的晶型。

技术研发人员：重野和彦,中村浩之
受保护的技术使用者：大鹏药品工业株式会社
技术研发日：
技术公布日：2024/11/21