K-Ras突变蛋白抑制剂的制作方法

本发明涉及抑制多种形式的k-ras蛋白包括k-ras野生型和k-ras突变型活性的化合物、包含其组合物及其使用方法。

背景技术：

1、kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(“k-ras”)是一种小型gtp酶，且是ras癌基因家族的成员。k-ras充当非活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间循环的分子开关，将从多种酪氨酸激酶接收到的上游细胞信号转导至下游效应器，以调节多种过程，包括细胞增殖。k-ras的异常表达占所有癌症和致癌k-ras突变的约20％，且可稳定gtp结合的致癌的k-ras突变导致k-ras的组成型激活。k-ras一级氨基酸序列密码子12、13、61和其他位置的k-ras突变存在于88％的所有胰腺腺癌患者、50％的所有结直肠腺癌患者和32％的肺腺癌患者中。最近的一篇出版物还表明，野生型k-ras抑制可能是治疗k-ras野生型依赖性癌症的可行治疗策略。

2、等位基因特异性k-ras g12c抑制剂，例如sotorasib(amg510)或adagrasib(mrtx849)，目前正在改变k-rasg12c突变非小细胞肺癌和结直肠癌患者的治疗模式。解决以前难以捉摸的k-ras等位基因的成功推动了所有k-ras突变体的药物发现工作。多种k-ras抑制剂有潜力解决广泛的患者群体问题，包括k-ras g12c、k-ras g12d、k-ras g12v、k-ras g13d、k-rasg12r、k-rasg12s、k-rasg12a、k-rasq61h突变体和k-ras野生型扩增的癌症。

3、因此，开发新的多种k-ras抑制剂来治疗k-ras介导的癌症的需求尚未得到满足。

技术实现思路

1、本身请提供了式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其共轭形式：

2、

3、其中，各变量的定义如下。

4、本申请还提供了药物组合物，其包含如本申请定义的治疗有效量的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子；和药学上可接受的赋形。

5、本申请还提供了一种治疗受试者癌症的方法，包括向有需要的受试者施用如本申请定义的治疗有效量的式(i)或式(ii)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其protac分子或药物组合物。

6、本申请还提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括(a)确定癌症是否与k-ras g12c、k-ras g12d、k-ras g12v、k-ras g13d、k-ras g12r、k-rasg12s、k-ras g12a、k-ras q61h突变和/或k-ras野生型扩增有关；(b)如果是，向有需要的受试者施用治疗有效量的如本申请定义的式(i)或式(ii)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其protac分子或药物组合物。

7、本申请还提供用于治疗的如本申请定义的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其protac分子或药物组合物。

8、本申请还提供用作药物的如本申请定义的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其protac分子或药物组合物。

9、本申请还提供用于治疗癌症的方法中的如本申请定义的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其protac分子或药物组合物。

10、本申请还提供如本申请定义的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其protac分子或药物组合物用于治疗癌症的用途。

11、本申请还提供如本申请定义的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子、其protac分子或药物组合物在用于制备治疗癌症的药物中的用途。

1.一种式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子：

2.如权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中所述化合物选自以下任一式：

3.如权利要求1或2所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

4.如权利要求1至3中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，x1选自-o-、-s-、-nh-、-n(ch3)-、-ch2-或-chf-。

5.如权利要求1至4中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，rx2选自氢、氘或-c1-6烷基；

6.如权利要求1至5中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，环a选自5-6元碳环或含1或2个选自n或o的杂原子的5-6元杂环。

7.如权利要求1至6中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，所述化合物选自以下任一式：

8.如权利要求1至7中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，m1选自0、1或2。

9.如权利要求1至8中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

10.如权利要求1至9中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，所述化合物选自说明书中表a中的任一式；优选地，所述化合物选自说明书中表b中的任一式。

11.一种式(ii)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子：

12.根据权利要求11所述的式(ⅰ)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，所述化合物选自以下任一式：

13.根据权利要求12所述的式(ⅰ)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，r81和r82选自氢、氘、-c1-6烷基、or 3-6元环烷基；

14.根据权利要求1-13中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，y1选自o。

15.权利要求1-14中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，r31、r32、r33、r34、r35和r36各自独立地选自氢或氘。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，n2选自1。

17.权利要求1-16中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，n3选自1，且n4选自1。

18.权利要求1-17中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

19.权利要求1-18中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、该阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其共轭形式，其中，

20.根据权利要求1-19中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

21.根据权利要求1-20中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

22.根据权利要求1-21中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

23.根据权利要求1-14中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，r38和r39各自独立地选自氢或氘。

24.根据权利要求1-14以及权利要求23中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，n5选自1。

25.根据权利要求1-14、23和24中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，环i是一个4-6元的环烷基环。

26.根据权利要求1-14以及权利要求23-25中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，环j是一个含有1或2个选自n、o或s杂原子的4-6元杂环。

27.权利要求1-14以及权利要求23-26中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

28.根据权利要求1-14以及权利要求23-27中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

29.根据权利要求1-14以及权利要求23-28中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：rs381选自氢、氘、-ch3、-ch2ch3或环丙基。

30.根据权利要求1-14以及权利要求23-29中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：m81选自0。

31.根据权利要求1-14以及权利要求23-30中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

32.根据权利要求1-14以及权利要求23-31中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

33.根据权利要求1-14以及权利要求23-32中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

34.权利要求1-14以及权利要求23-33中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

35.根据权利要求1-14以及权利要求23-34中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

36.根据权利要求1-14以及权利要求23-35中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

37.根据权利要求1-14以及权利要求23-36中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

38.根据权利要求1-14以及权利要求23-37中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

39.根据权利要求1-14中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

40.根据权利要求1-14以及权利要求39中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

41.根据权利要求1-14、39和40中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

42.根据权利要求1-14以及权利要求39-41中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，m3选自0、1、2、3或4。

43.根据权利要求1-14以及权利要求39-42中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，rs31选自氘或-f；

44.根据权利要求1-14以及权利要求39-43中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

45.根据权利要求1-14以及权利要求39-44中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

46.根据权利要求1-14以及权利要求39-45中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

47.根据权利要求1-14以及权利要求39-46中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

48.根据权利要求1-14以及权利要求39-49中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

49.根据权利要求1-14以及权利要求39-48中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

50.根据权利要求1-14以及权利要求39-49中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

51.根据权利要求1-14以及权利要求39-50中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

52.根据权利要求1-14中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，r310和r311各自独立地选自氢或氘。

53.根据权利要求1-14或权利要求52中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，n6选自1或2。

54.根据权利要求1-14、权利要求52或权利要求53中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

55.根据权利要求1-14以及权利要求52-54中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

56.根据权利要求1-14以及权利要求52-55中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

57.根据权利要求1-14以及权利要求52-56中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

58.根据权利要求1-14以及权利要求52-57中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，rs315独立地选自-f或-ch3。

59.根据权利要求1-14以及权利要求52-58中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，m10选自0、1、2或3。

60.根据权利要求1-14以及权利要求52-59中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

61.根据权利要求1-14以及权利要求52-60中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

62.根据权利要求1-14中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，选自说明书中的表c。

63.根据权利要求1-62中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，r4选自苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并噻唑基，所述苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并噻唑基未被取代，或被1、2、3、4、5或6个rs4取代。

64.根据权利要求1-63中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，

65.根据权利要求1-64中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中：

66.根据权利要求1-65中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，其中，r4选自说明书中的表d。

67.根据权利要求1-66中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、该阻转异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其共轭形式，其中，所述前药选自以下式：

68.根据权利要求1-67中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其prota分子，其中，r5选自卤素。

69.根据权利要求1-68中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其prota分子，其中，r5选自-f。

70.根据权利要求1-69中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其prota分子，其中，所述化合物选自说明书中的表f。

71.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-81中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，以及药学上可接受的赋形剂。

72.一种治疗受试者癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-81中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，或权利要求71所述的药物组合物。

73.一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法包括：

74.根据权利要求1-81中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，或权利要求71所述的药物组合物，用于治疗。

75.根据权利要求1-81中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，或权利要求71所述的药物组合物，用作药物。

76.根据权利要求1-81中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，或权利要求71所述的药物组合物，用于癌症治疗方法。

77.根据权利要求1-81中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其共轭形式，或权利要求71所述的药物组合物在治疗癌症中的用途。

78.根据权利要求1-81中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、该立体异构体的药学上可接受的盐、其前药、其氘代分子或其protac分子，或权利要求71所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

79.根据权利要求71所述的治疗癌症的方法、权利要求76所述的在癌症治疗方法中的用途、权利要求77所述的治疗癌症的用途，或权利要求78所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症选自胰腺癌、结直肠癌、肺癌(如非小细胞肺癌)、乳腺癌、大肠癌、胃癌、子宫内膜癌、食管癌或胃食管交界癌。

80.根据权利要求71或79所述的治疗癌症的方法、权利要求76或79所述的用于癌症治疗方法的用途、权利要求77或79所述的治疗癌症的用途，或权利要求78或79所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症与k-ras g12c、k-ras g12d、k-ras g12v、k-rasg13d、k-ras g12r、k-ras g12s、k-ras g12a、k-ras q61h突变和/或k-ras野生型扩增中的至少一种相关。

81.根据权利要求71、79或80所述的治疗癌症的方法，权利要求76、79或80所述的用于癌症治疗方法的用途，权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途，或权利要求78、79或80所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症为与k-ras g12c相关的癌症。

82.根据权利要求71、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的用于癌症治疗方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途，或权利要求78、79或80所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症为与k-ras g12d相关的癌症。

83.根据权利要求71、79或80所述的治疗癌症的方法，权利要求76、79或80所述的在癌症治疗方法中的用途，权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途，或权利要求78、79或80所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症为与k-ras g12v相关的癌症。

84.根据权利要求71、79或80所述的治疗癌症的方法、权利要求76、79或80所述的用于癌症治疗方法的用途、权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途，或权利要求78、79或80所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症为与k-ras g13d相关的癌症。

85.根据权利要求71、79或80所述的治疗癌症的方法，权利要求76、79或80所述的用于癌症治疗方法的用途，权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途，或权利要求78、79或80所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症为与k-ras g12r相关的癌症。

86.根据权利要求71、79或80所述的治疗癌症的方法，权利要求76、79或80所述的用于癌症治疗方法的用途，权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途，或权利要求78、79或80所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症为与k-ras g12s相关的癌症。

87.根据权利要求71、79或80所述的治疗癌症的方法，权利要求76、79或80所述的在癌症治疗方法中的用途，权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途，或权利要求78、79或80所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症为与k-ras g12a相关的癌症。

88.根据权利要求71、79或80所述的治疗癌症的方法，权利要求76、79或80所述的用于癌症治疗方法的用途，权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途，或权利要求78、79或80所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症为与k-ras q61h相关的癌症。

89.根据权利要求71、79或80所述的治疗癌症的方法，权利要求76、79或80所述的用于癌症治疗方法的用途，权利要求77、79或80所述的治疗癌症的用途，或权利要求78、79或80所述的制备用于治疗癌症的药物的用途，其中，所述癌症是与k-ras野生型扩增相关的癌症。