从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法与流程

本发明属于制药，涉及在原料药的制备过程中母液的回收处理方法，更具体地，涉及一种从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法。

背景技术：

1、克拉维酸钾(clavulanate potassium)是目前临床广泛使用的β-内酰胺酶抑制剂，常与青霉素类抗生素联合应用，以克服细菌的耐药性，提高疗效。例如，阿莫西林/克拉维酸钾(amoxicillin/clavulanate potassium)为阿莫西林和克拉维酸钾的复方制剂，其中克拉维酸钾为广谱β-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌作用很弱，而与阿莫西林合用，可保护阿莫西林不被β-内酰胺酶灭活而增强抗菌作用。

2、目前，克拉维酸钾工业制备主要通过克拉维酸叔丁胺盐与异辛酸钾在有机溶剂异丙醇中反应而后结晶分离得到克拉维酸钾。在克拉维酸钾结晶分离之后会产生大量的结晶母液，受结晶体系中水分和体积的影响，其结晶母液中仍残留有大量的克拉维酸钾，但是由于没有成熟的工艺而放弃了结晶母液中克拉维酸钾的回收，因此现有母液处理工艺大多数都是围绕蒸馏回收母液中的溶媒，溶媒回收后釜残液中的克拉维酸钾由于加热的原因遭到破坏而浪费。

3、釜残液中还含有异辛酸叔丁胺，中国专利文献cn113979856a公开了一种从克拉维酸钾釜残液中回收叔丁胺和异辛酸盐的方法，中国专利文献cn113979872公开了一种克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法，包括从釜残液中回收叔丁胺和异辛酸。采用这些方法只能够做到异辛酸和叔丁胺的回收，而没有考虑克拉维酸钾的回收。

4、此外，中国专利文献cn111087297b公开了一种处理抗生素的制药废液的方法，通过减压浓缩回收溶媒后，先将残余物碱化处理，回收有机胺，再进行酸化回收异辛酸，最后将回收异辛酸时产生的酸水中和处理，回收工业盐，所述抗生素选自青霉素类钠盐、头孢类钠盐、舒巴坦钠、克拉维酸钾、头孢菌素c钠盐中的一种或几种。

5、由此，在现有技术中结晶母液中最有价值的克拉维酸钾没有实现回收。

6、因此，如果能够对结晶母液中克拉维酸钾、异辛酸(盐)和叔丁胺进行全面的回收，实现资源再利用，将会为企业创造更多的经济效益，而且对节能减排、环境保护也有重要的意义。

技术实现思路

1、技术问题

2、因此，本发明的目的在于提供一种从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，在回收克拉维酸钾之后的二次母液进一步回收，可以得到异辛酸(盐)和叔丁胺，该方法有效地回收得到克拉维酸钾，对二次母液进一步回收，可以实现克拉维酸钾、异辛酸(盐)和叔丁胺的全面回收。

3、技术方案

4、为了实现本发明的上述目的，本发明所采用的技术方案为：使用升膜蒸发器浓缩克拉维酸钾结晶母液，回收母液中的异丙醇，同时母液中的克拉维酸钾与异辛酸钾得到富集，克拉维酸钾结晶析出，经过滤、洗涤、干燥后得到克拉维酸钾；而后，向该浓缩母液中加入相应量的克拉维酸叔丁胺盐，从而与富集的异辛酸钾进行反应转化为克拉维酸钾，消耗掉大部分残留的异辛酸钾，析出的克拉维酸钾经过滤、洗涤、干燥后得到克拉维酸钾产品。

5、根据本发明，本发明提供的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，该方法包括：采用升膜蒸发器，在升膜蒸发器夹套热水温度为40℃～50℃，真空度≤-0.080mpa下，对克拉维酸钾结晶母液进行浓缩，在浓缩过程中，收集蒸发的异丙醇，克拉维酸钾随着母液浓缩而结晶析出，过滤、洗涤、干燥后得到克拉维酸钾；而后，向过滤得到的浓缩母液中加入克拉维酸叔丁胺盐，克拉维酸叔丁胺盐与浓缩母液中富集的异辛酸钾进行反应，转化为克拉维酸钾结晶析出，过滤、洗涤、干燥后得到克拉维酸钾。

6、有益效果

7、在本发明中，通过采用升膜蒸发器，在升膜蒸发器夹套热水温度为40℃～50℃，真空度≤-0.080mpa下浓缩克拉维酸钾结晶母液，规避了克拉维酸钾降解的不利因素，能够在回收异丙醇的同时实现了母液的高倍浓缩，使得克拉维酸钾结晶析出；而后，向过滤出的浓缩母液中通过加入克拉维酸叔丁胺盐，使得加入的克拉维酸叔丁胺盐与浓缩母液中富集的异辛酸钾反应，转化为克拉维酸钾结晶析出，过滤后进一步得到克拉维酸钾。

8、在上述过滤出克拉维酸钾得到的滤液即二次母液，其含有约260mg/ml～380mg/ml的异辛酸叔丁胺，可以采用中国专利文献cn113979856a公开的从克拉维酸钾釜残液中回收叔丁胺和异辛酸盐的方法，或者中国专利文献cn113979872公开的克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法，来回收叔丁胺和异辛酸(盐)。

9、本发明有效地回收得到克拉维酸钾，对二次母液进一步回收，可以实现克拉维酸钾、异辛酸(盐)和叔丁胺的全面回收，最大程度地实现了废水的减排，减少了有机物的排放，具有社会效应和环境保护效应。

技术特征：

1.一种从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，该方法包括：采用升膜蒸发器，在升膜蒸发器夹套热水温度为40℃～50℃，真空度≤-0.080mpa下，对克拉维酸钾结晶母液进行浓缩，在浓缩过程中，收集蒸发的异丙醇，克拉维酸钾随着母液浓缩而结晶析出，过滤、洗涤、干燥后得到克拉维酸钾；而后，向过滤得到的浓缩母液中加入克拉维酸叔丁胺盐，克拉维酸叔丁胺盐与浓缩母液中富集的异辛酸钾进行反应，转化为克拉维酸钾结晶析出，过滤、洗涤、干燥后得到克拉维酸钾。

2.根据权利要求1所述的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，其特征是，所述克拉维酸钾结晶母液ph为7.0～7.5，溶剂为异丙醇，其中含有3.0mg/ml～5.0mg/ml的克拉维酸钾、9.0mg/ml～11.0mg/ml异辛酸钾和24.0mg/ml～26.0mg/ml的异辛酸叔丁胺。

3.根据权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，其特征是，在对结晶母液浓缩过程中，控制升膜蒸发器夹套热水温度为40℃～50℃，真空度≤-0.080mpa，经过升膜蒸发器蒸发的母液流出蒸发区后经过冷却器降温至0℃～10℃后再次循环进入升膜蒸发器进行蒸发浓缩，至克拉维酸钾结晶母液浓缩至8～10倍。

4.根据权利要求3所述的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，其特征是，将克拉维酸钾结晶母液存储于浓缩液储液罐(1)中，开启真空泵(9)，调整系统真空度≤-0.080mpa，通过进料泵(2)将结晶母液由储液罐底部输送至升膜蒸发器(3)，控制升膜蒸发器夹套热水温度为40℃～50℃，异丙醇从结晶母液中蒸出，异丙醇蒸气和浓缩母液由升膜蒸发器(3)的顶部进入气液分离器(4)进行分离，异丙醇蒸气经冷却器(6)和冷却器(8)冷却后进入冷却液储液罐(7)回收得到异丙醇，而浓缩母液经过冷却器(5)迅速降温至0℃～10℃后再次循环进入浓缩液储液罐(1)并再次输送至升膜蒸发器(3)进行浓缩。

5.根据权利要求4所述的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，其特征是，当到达浓缩终点后，浓缩母液经过冷却器(5)降温至0℃～10℃并被排出，在0℃～10℃条件下，采用本领域常规过滤方式过滤出克拉维酸钾，用0℃～10℃的异丙醇洗涤，并在45℃、真空度≤-0.080mpa条件下干燥后便得到干燥的克拉维酸钾。

6.根据权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，其特征是，所述过滤得到的浓缩母液的ph为8.0～8.5，其中含有10.0mg/ml～15.0mg/ml的克拉维酸钾、70.0mg/ml～110.0mg/ml异辛酸钾和190mg/ml～260mg/ml的异辛酸叔丁胺。

7.根据权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，其特征是，在0℃～10℃的温度下，在搅拌下，向过滤得到的浓缩母液中加入克拉维酸叔丁胺盐，克拉维酸叔丁胺盐的加入量为使得其与浓缩母液中异辛酸钾的摩尔比为0.8～1:1，其中所述克拉维酸叔丁胺盐以固体形式一次性或分批加入到上述浓缩母液中。

8.根据权利要求7所述的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，其特征是，克拉维酸叔丁胺盐与异辛酸钾反应的时间为3～6h，反应完成后，采用常规过滤方式过滤得到克拉维酸钾，使用0℃～10℃的异丙醇洗涤后，并在45℃、真空度≤-0.080mpa条件下干燥后便得到干燥的克拉维酸钾。

9.根据权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，其特征是，在对结晶母液浓缩过程中，控制升膜蒸发器夹套热水温度为40℃～50℃，真空度≤-0.080mpa，经过升膜蒸发器蒸发的母液流出蒸发区后经过冷却器降温至0℃～10℃后再次循环进入升膜蒸发器进行蒸发浓缩，至克拉维酸钾结晶母液浓缩至8～10倍；当到达浓缩终点后，浓缩母液经过冷却器降温至0℃～10℃并被排出，在0℃～10℃条件下，采用本领域常规过滤方式过滤出克拉维酸钾，用0℃～10℃的异丙醇洗涤，并在45℃、真空度≤-0.080mpa条件下干燥后便得到干燥的克拉维酸钾；

10.根据权利要求9所述的从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，其特征是，克拉维酸叔丁胺盐与异辛酸钾反应完成后，采用常规过滤方式过滤得到克拉维酸钾，在克拉维酸钾过滤分离之后的滤液，即二次母液中含有10.0mg/ml～15.0mg/ml的克拉维酸钾、15.0mg/ml～25.0mg/ml异辛酸钾和260mg/ml～380mg/ml异辛酸叔丁胺。

技术总结
本发明涉及一种从结晶母液中回收克拉维酸钾的方法，该方法包括：采用升膜蒸发器对克拉维酸钾结晶母液进行浓缩，在浓缩过程中，收集蒸发的异丙醇，克拉维酸钾随着母液浓缩而结晶析出，过滤、洗涤、干燥后得到克拉维酸钾；而后，向过滤得到的浓缩母液中加入克拉维酸叔丁胺盐，克拉维酸叔丁胺盐与浓缩母液中富集的异辛酸钾进行反应，转化为克拉维酸钾结晶析出，过滤、洗涤、干燥后得到克拉维酸钾。本发明有效地回收得到克拉维酸钾，对二次母液进一步回收，可以实现克拉维酸钾、异辛酸(盐)和叔丁胺的全面回收，最大程度地实现了废水的减排，减少了有机物的排放，具有社会效应和环境保护效应。

技术研发人员：李伟,刘君臣,郑婷,王正杰,白延峰,雷曙光,张鹏
受保护的技术使用者：山西双雁药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6