一种头孢地尔及其中间体的制备方法与流程

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种头孢地尔及其中间体的制备方法。

背景技术：

1、头孢地尔(cefadroxil)是一种广谱口服抗生素，属于头孢菌素类药物，它具有抗菌作用，可用于治疗多种细菌感染引起的疾病，头孢地尔主要通过抑制细菌的细胞壁合成来发挥其抗菌作用，它能够与细菌的靶点结合，并阻止细菌合成细胞壁所需的酶，从而导致细菌死亡或抑制其繁殖。头孢地尔对革兰阳性和革兰阴性菌都具有一定的活性，包括肺炎链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等。2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺是合成头孢地尔的重要中间体，目前合成该中间体化合物的方法主要有以下三种：

2、(1)以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经脱甲基化、甲酯化、酚羟基保护、酯水解、酰胺化5步合成最终的产物，该方法需要经羧基保护和脱保护过程，虽然总收率较高，但步骤太长，后处理过程复杂，且多步反应使用了dmf、thf等水溶性极性非质子溶剂，产生的废水较多；

3、

4、(2)以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经脱甲基化、亲核取代/酯化(一锅双反应)、酯水解和酰胺化。该方法的减少了酯基保护步骤，但需要酯水解过程，酰胺化反应收率较低，且仍需要使用dmf等水溶性极性非质子溶剂；

5、

6、(3)以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，经脱甲基、羟基保护、氧化、酰胺化反应合成最终产物。该反应步骤较短，但使用醛作为原料，需要在氮气保护氛围下进行反应，尤其是酰胺化反应收率较低；

7、

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术中的一个或多个不足，提供一种改进的头孢地尔中间体(式(ⅰ)所示化合物)的制备方法，该方法步骤较少，且收率较高。

2、本发明同时还提供了一种头孢地尔的制备方法。

3、为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：

4、一种头孢地尔中间体的制备方法，该头孢地尔中间体为式(ⅰ)所示化合物，式(ⅰ)中，r为羟基保护基，该制备方法包括：使2-氯-3,4-二羟基苯甲酸和2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺在聚乙二醇和水的混合溶液中、在缩合剂和第一碱存在下，发生缩合反应，然后加入第二碱、卤化盐和羟基保护试剂，上保护基反应，生成式(ⅰ)所示化合物；其中，所述聚乙二醇与所述水的投料体积比为1∶0.8-2.0。

5、本发明反应路线如下：

6、

7、其中，式(ⅰ)所示化合物是缩合反应的产物。

8、根据本发明的一些优选方面，所述聚乙二醇的分子量为200-600。进一步地，在本发明的一些实施方式中，所述聚乙二醇为选自peg-200、peg-400和peg-600中的一种或多种的组合。

9、根据本发明的一些优选方面，所述聚乙二醇与所述水的投料体积比为1∶0.8-1.5。

10、根据本发明的一些优选方面，所述缩合剂为选自n,n-碳酰二咪唑(cdi)、n,n,n′,n′-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(hatu)、n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(tcfh)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edcl)中的一种或多种的组合。

11、根据本发明的一些优选方面，控制所述缩合反应在25-60℃下进行。进一步地，控制所述缩合反应在45-60℃下进行。

12、根据本发明的一些优选方面，所述第一碱、所述第二碱分别独立地选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种的组合。

13、根据本发明的一些优选方面，控制所述上保护基反应在25-60℃下进行。进一步地，控制所述上保护基反应在45-60℃下进行。

14、在本发明的一些优选且具体的实施方式中，控制所述缩合反应的反应时间为1-4h。

15、在本发明的一些优选且具体的实施方式中，控制所述上保护基反应的反应时间为4-12h。

16、根据本发明的一些优选方面，所述卤化盐为碘化钠和/或碘化钾。

17、根据本发明的一些优选方面，所述羟基保护试剂为选自对甲氧基苄氯、氯化苄、溴化苄、碘化苄、2-甲基丙烯、苄基氯甲基醚、三苯基氯甲烷、对硝基苯甲酰氯、乙酰氯、甲氧甲基氯、2-甲基-4-乙酰氧基-2-萘酚、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、叔丁基二甲氯硅烷中的一种或多种的组合。

18、根据本发明的一些优选方面，所述2-氯-3,4-二羟基苯甲酸、所述2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺、所述缩合剂和所述第一碱的投料摩尔比为1∶1-1.5∶1.5-3∶1.5-3。

19、根据本发明的一些优选方面，控制所述2-氯-3,4-二羟基苯甲酸在所述混合溶液中的浓度为0.1-1.5mol/l。

20、根据本发明的一些优选方面，所述2-氯-3,4-二羟基苯甲酸、所述羟基保护试剂、所述第二碱和所述卤化盐的投料摩尔比为1∶2-4∶2-4∶0.5-1.5。

21、在本发明的一些优选实施方式中，所述头孢地尔中间体的制备方法为一锅法，其实施方式包括：

22、在聚乙二醇和水的混合溶液中加入2-氯-3,4-二羟基苯甲酸、2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺、缩合剂和第一碱，搅拌，然后升温反应，反应结束后，降至室温，加入第二碱、卤化盐和羟基保护试剂，升温反应。

23、在本发明的一些实施方式中，该头孢地尔中间体的制备方法还包括后处理步骤，该后处理步骤包括：将反应结束后的反应混合溶液进行过滤，洗涤，干燥。

24、根据本发明的一个具体方面，所述头孢地尔中间体为2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺。

25、本发明提供的又一技术方案：一种头孢地尔的制备方法，该头孢地尔的制备方法包括制备式(ⅰ)所示化合物的工序，所述制备式(ⅰ)所示化合物的工序采用上述所述的头孢地尔中间体的制备方法。

26、本发明中，起始原料2-氯-3,4-二羟基苯甲酸，以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，通过脱甲基反应制备(例如专利：cn 200980143827.5)。

27、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

28、本发明基于现有技术中制备头孢地尔中间体尤其是2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺时存在的步骤繁琐，所用试剂造成废水多以及总收率难以兼顾的问题，在大量实验研究基础上，本发明的发明人意外发现，以2-氯-3,4-二羟基苯甲酸作为原料，使其与2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺在聚乙二醇和水的混合溶液先缩合，再上羟基保护基，该方式不仅能够以较好的步骤合成目标产物，而且步骤较短，工业废水少，后处理简单，溶剂绿色，尤其是还能够获得优异的总收率，适于工业化生产。

技术特征：

1.一种头孢地尔中间体的制备方法，该头孢地尔中间体为式(ⅰ)所示化合物，式(ⅰ)中，r为羟基保护基，其特征在于，该制备方法包括：

2.根据权利要求1所述的头孢地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为200-600。

3.根据权利要求1或2所述的头孢地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇与所述水的投料体积比为1∶0.8-1.5。

4.根据权利要求1所述的头孢地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为选自n,n-碳酰二咪唑、n,n,n′,n′-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或多种的组合；和/或，控制所述缩合反应在25-60℃下进行。

5.根据权利要求1所述的头孢地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述第一碱、所述第二碱分别独立地选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种的组合；和/或，控制所述上保护基反应在25-60℃下进行；和/或，控制所述缩合反应的反应时间为1-4h；和/或，控制所述上保护基反应的反应时间为4-12h。

6.根据权利要求1所述的头孢地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述卤化盐为碘化钠和/或碘化钾；和/或，所述羟基保护试剂为选自对甲氧基苄氯、氯化苄、溴化苄、碘化苄、2-甲基丙烯、苄基氯甲基醚、三苯基氯甲烷、对硝基苯甲酰氯、乙酰氯、甲氧甲基氯、2-甲基-4-乙酰氧基-2-萘酚、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、叔丁基二甲氯硅烷中的一种或多种的组合。

7.根据权利要求1所述的头孢地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述2-氯-3,4-二羟基苯甲酸、所述2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺、所述缩合剂和所述第一碱的投料摩尔比为1∶1-1.5∶1.5-3∶1.5-3；和/或，控制所述2-氯-3,4-二羟基苯甲酸在所述混合溶液中的浓度为0.1-1.5mol/l；和/或，所述2-氯-3,4-二羟基苯甲酸、所述羟基保护试剂、所述第二碱和所述卤化盐的投料摩尔比为1∶2-4∶2-4∶0.5-1.5。

8.根据权利要求1所述的头孢地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述头孢地尔中间体的制备方法为一锅法，其实施方式包括：

9.根据权利要求1所述的头孢地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述头孢地尔中间体为2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺。

10.一种头孢地尔的制备方法，该头孢地尔的制备方法包括制备式(ⅰ)所示化合物的工序，其特征在于，所述制备式(ⅰ)所示化合物的工序采用权利要求1-9中任一项所述的头孢地尔中间体的制备方法。

技术总结
本发明公开了一种头孢地尔及其中间体的制备方法，使2‑氯‑3,4‑二羟基苯甲酸和2‑(吡咯烷‑1‑基)乙烷‑1‑胺在聚乙二醇和水的混合溶液中、在缩合剂和碱存在下，发生缩合反应，然后加入碱、卤化盐和羟基保护试剂，上保护基反应，生成式(Ⅰ)所示化合物，式(Ⅰ)中，R为羟基保护基；该方法不仅能够以较好的步骤合成目标产物，而且步骤较短，工业废水少，尤其是还能够获得优异的总收率，适于工业化生产，可以用于制备头孢地尔的工艺中。

技术研发人员：杨盟,孙璐
受保护的技术使用者：江苏美迪克化学品有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/27