DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶及其制备方法和应用与流程

本发明属于单晶制备，涉及一种boc-dap-tra单晶，具体是一种duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶及其制备方法和应用。

背景技术：

1、抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，简称adc)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素通过连接子连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。adc与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。

2、adc由抗体、细胞毒素和连接子三部分组成，通过抗体将细胞毒素输送到肿瘤组织，实现毒素的靶向输送，从而发挥抗肿瘤活性。

3、duostatin 5(duo-5)是一种基于海兔毒素设计的细胞毒素(cytotoxin)，如下式所示，具有非常有效的抗有丝分裂作用，它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂，实现抗肿瘤目的。在adc中可作为有效细胞毒素，通过蛋白酶可切割的linker接头与her-2单抗偶联，用于治疗her-2阳性晚期转移性乳腺癌。

4、

5、目前，市售的duo-5为无定型固体，尚未有任何文献或者专利对游离的duo-5的晶体进行报道。duo-5合成步骤长，起始原料存在纯度低，具有多个手性中心，绝对构型的控制难度大，手性纯度较低，绝对构型表征困难等问题，影响药物偶联物的安全性和有效性。因此提高起始原料的纯度，确定其手性碳的绝对构型具有重要的意义。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明的第一目的在于提供一种duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶，它的分子中手性中心的绝对构型为：{c23(s)，c26(r)，c28(r)，c30(s)}。

2、优化地，它属于正交晶系，p212121空间群。

3、进一步地，它的单胞参数1为{α＝90°，β＝90°，γ＝90°，}。

4、优化地，它为无水晶型，它的不对称单元仅由一个boc-dap-tra分子所构成且其晶体结构中不含结晶水分子或其它溶剂分子。

5、本发明的又一目的在于提供一种上述duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶的制备方法，将boc-dap-tra样品利用溶剂挥发进行单晶培养。

6、优化地，具体包括以下步骤：

7、将所述boc-dap-tra样品与溶剂混合形成悬浊液，过滤收集滤液并进行密封，密封后在密封口开设小孔，在室温下使得溶剂挥发；所述溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂。

8、进一步地，所述醇类溶剂为选自c1～c5一元醇中的一种或多种组成的混合物，所述醚类溶剂为选自c1-c7醚中的一种或多种组成的混合物。

9、进一步地，所述醇类溶剂为甲醇、正丙醇或异丙醇，优选为甲醇；所述醚类溶剂为乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚，优选为2-甲基四氢呋喃。

10、优化地，所述boc-dap-tra样品在溶剂中的浓度1mg/ml～50mg/ml，优选为20-40mg/ml。

11、进一步地，所述boc-dap-tra样品在甲醇中浓度为40mg/ml，在室温下使得溶剂挥发能够析出晶体；在2-甲基四氢呋喃中浓度为40mg/ml在室温下使得溶剂挥发，能够析出晶体。

12、本发明的再一目的在于提供一种上述duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶作为标准品或对照品中的应用。

13、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶，通过限定手性中心的绝对构型，极大地简化了该化合物在研制过程中的结构确证的难度与正确性，为duo-5的绝对构型提供了有力的支持依据；且其制备方法操作简单，制备的晶型纯度高，粒径分布均匀，降低了生产成本，提升了生产duo-5的原料的纯度。

技术特征：

1.duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶，其特征在于，它的分子中手性中心的绝对构型为：{c23(s)，c26(r)，c28(r)，c30(s)}。

2.根据权利要求1所述的duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶，其特征在于：它属于正交晶系，p212121空间群。

3.根据权利要求2所述的duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶，其特征在于：它的单胞参数1为{α＝90°，β＝90°，γ＝90°，}。

4.根据权利要求1所述的duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶，其特征在于：它为无水晶型，它的不对称单元仅由一个boc-dap-tra分子所构成且其晶体结构中不含结晶水分子或其它溶剂分子。

5.权利要求1至4中任一所述duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶的制备方法，其特征在于，将boc-dap-tra样品利用溶剂挥发进行单晶培养。

6.权利要求5中任一所述duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.权利要求6中任一所述duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为选自c1～c5一元醇中的一种或多种组成的混合物，所述醚类溶剂为选自c1-c7醚中的一种或多种组成的混合物。

8.权利要求7中任一所述duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、正丙醇或异丙醇，优选为甲醇；所述醚类溶剂为乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚，优选为2-甲基四氢呋喃。

9.权利要求5中任一所述duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶的制备方法，其特征在于：所述boc-dap-tra样品在溶剂中的浓度1mg/ml～50mg/ml，优选为20-40mg/ml。

10.权利要求1至4中任一所述duo-5重要构成片段boc-dap-tra单晶作为标准品或对照品中的应用。

技术总结
本发明涉及DUO‑5重要构成片段Boc‑Dap‑Tra单晶及其制备方法和应用，Boc‑Dap‑Tra单晶，它的分子中手性中心的绝对构型为：{C23(S)，C26(R)，C28(R)，C30(S)}。极大地简化了该化合物在研制过程中的结构确证的难度与正确性，为DUO‑5的绝对构型提供了有力的支持依据；且其制备方法操作简单，制备的晶型纯度高，粒径分布均匀，降低了生产成本，提升了生产DUO‑5的原料的纯度。

技术研发人员：赵永生,贾忠全,郑兴旺,张文梦,李海泓
受保护的技术使用者：南京联宁生物制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22