一种甲氨蝶呤的合成方法与流程

本发明涉及药学化合物领域，具体涉及一种甲氨蝶呤的合成方法。

背景技术：

1、近年来，癌症的发病率日益升高，其治疗手段多为传统药物治疗，目前对癌症治疗的药物有多种，但大多数药物的副作用、安全性等问题还未彻底解决，因此，研究出新的癌症治疗手段非常重要。基于肿瘤的致死率越来越高，因此，研究出肿瘤疾病治疗安全有效的药物，有着十分重要的现实意义。

2、甲氨蝶呤(methotrexate)，化学名n-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰]-l-谷氨酸。甲氨蝶呤属于抗叶酸型的抗肿瘤药物，它可以具有选择性地作用于细胞生长周期中的s期，使细胞s期生长被抑制，主要原理是二氢叶酸还原酶受到抑制，阻碍肿瘤细胞dna的合成，从而阻止肿瘤细胞的生长与繁殖。在临床药物使用中，甲氨蝶呤治疗急性的白血病、绒毛细胞膜上皮癌及恶性葡萄胎等疾病有十分好的疗效，除此之外，对于头、颈部位的肿瘤、乳腺癌及肺癌等均能起到一定程度的治疗作用。近年来，甲氨蝶呤的大剂量治疗方法在临床上被采用，对该药的需求量大大增加。随着甲氨蝶呤的使用范围增加，在了解其药用疗效后，也相继发现了它的一些副反应，这些副作用与反应生成的杂质有关，导致安全性得不到保障。

3、目前，常用的甲氨蝶呤合成方法是“一锅法”合成甲氨蝶呤，先将2，4，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐和l-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐溶于水，用12mol/l盐酸调ph＝2.0，再将提前溶于乙醇的1，1，3-三溴丙酮滴入上述混合液，并用2％氢氧化钠溶液保持ph＝2，反应3-3.5h后，经5-6种简单的精制处理。但该方法存在合成产率低，杂质多，精制处理繁琐，合成所得产品达不到99.0％以上的高纯度。

4、基于此，本发明研究出一种高纯度甲氨蝶呤的合成方法。该方法在传统合成甲氨蝶呤的方法上进行较大改进，以简化反应合成条件，减少副产物的产生，提高目标产物甲氨蝶呤的纯度和收率。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种甲氨蝶呤的合成方法。

2、本发明所述的一种甲氨蝶呤的合成方法，包括如下步骤：

3、(1)合成甲氨蝶呤粗品

4、取蒸馏水100-200ml，l-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐15-25g，2，4，5，6-四氨基嘧啶8-11g，放入烧瓶中，加入1，1，3-三氯丙酮8-14g，20-30℃搅拌反应，反应进行到1-4h后，向其中加入1-4g磷酸，继续反应至20-28h，即得甲氨蝶呤粗品；

5、(2)将合成的甲氨蝶呤粗品精制成甲氨蝶呤纯品

6、s1,将步骤(1)所得甲氨蝶呤粗品置于圆底烧瓶中，加入50-150ml蒸馏水溶解部分，用35-45％naoh溶液调ph至10-11，待溶液呈红棕色澄清样，继续搅拌40-60min，抽滤，得红棕色滤液，搅拌下向滤液中缓缓加入1-4倍量无水乙醇，加入后继续放置搅拌3-5h，使固体能够完全析出，抽滤，得到甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品；

7、s2,将步骤s1所得甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品溶于4-10倍量水中，用浓盐酸调其ph至5-6，室温搅拌3-5h，过滤，滤饼减压50-60℃旋蒸4-6h得鲜黄色固体，即甲氨蝶呤纯品。

8、优选的，本发明所述步骤(1)合成甲氨蝶呤粗品的具体方法为：取蒸馏水120-180ml，l-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐16-24g，2，4，5，6-四氨基嘧啶9-11g，放入烧瓶中，加入1，1，3-三氯丙酮9-13g，22-28℃搅拌反应，反应进行到1-3h后，向其中加入1-3g磷酸，继续反应至22-26h，即得甲氨蝶呤粗品。

9、进一步优选的，本发明所述步骤(1)合成甲氨蝶呤粗品的具体方法为：取蒸馏水140-160ml，l-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐18-22g，2，4，5，6-四氨基嘧啶9-10g，放入烧瓶中，加入1，1，3-三氯丙酮10-12g，24-26℃搅拌反应，反应进行到2-3h后，向其中加入2-3g磷酸，继续反应至23-25h，即得甲氨蝶呤粗品。

10、更进一步优选的，本发明所述步骤(1)合成甲氨蝶呤粗品的具体方法为：取蒸馏水150ml，l-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐20g，2，4，5，6-四氨基嘧啶10g，放入烧瓶中，加入1，1，3-三氯丙酮10g，25℃搅拌反应，反应进行到2.5h后，向其中加入2.5g磷酸，继续反应至24h，即得甲氨蝶呤粗品。

11、优选的，本发明所述步骤s1的具体方法为：将步骤(1)所得甲氨蝶呤粗品置于圆底烧瓶中，加入60-120ml蒸馏水溶解部分，用35-40％naoh溶液调ph至10-11，待溶液呈红棕色澄清样，继续搅拌40-50min，抽滤，得红棕色滤液，搅拌下向滤液中缓缓加入1-3倍量无水乙醇，加入后继续放置搅拌3-4h，使固体能够完全析出，抽滤，得到甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品。

12、进一步优选的，本发明所述步骤s1的具体方法为：将步骤(1)所得甲氨蝶呤粗品置于圆底烧瓶中，加入80ml蒸馏水溶解部分，用40％naoh溶液调ph至10.5，待溶液呈红棕色澄清样，继续搅拌50min，抽滤，得红棕色滤液，搅拌下向滤液中缓缓加入2倍量无水乙醇，加入后继续放置搅拌4h，使固体能够完全析出，抽滤，得到甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品。

13、优选的，本发明所述步骤s2的具体方法为：将步骤s1所得甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品溶于6-8倍量水中，用浓盐酸调其ph至5-6，室温搅拌3-4h，过滤，滤饼减压50-55℃旋蒸4-5h得鲜黄色固体，即甲氨蝶呤纯品。

14、进一步优选的，本发明所述步骤s2的具体方法为：将步骤s1所得甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品溶于8倍量水中，用浓盐酸调其ph至5.5，室温搅拌4h，过滤，滤饼减压55℃旋蒸5h得鲜黄色固体，即甲氨蝶呤纯品。

15、本发明所述的合成方法制备所得的甲氨蝶呤纯品在用于制备抗肿瘤药物制剂中的应用。

16、本发明所述药物制剂为将本发明合成方法制备所得的甲氨蝶呤纯品加入药学上可接受的辅料制成药学上可接受的制剂，包括固体制剂或液体制剂，其中固体制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、冻干粉针剂；液体制剂为注射制剂、口服液。

17、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

18、1.纯度高，产率高，副产物少。本发明方法合成所得的甲氨蝶呤经hplc检测，纯度高达99.50％，其产率为75％-85％之间。

19、2.本发明不仅降低了反应副产物的生成，还提高目标产物的纯度和产率，从而使甲氨蝶呤的治疗效果增加，使用更安全，且纯化后产品杂质极少。

20、3.合成方法简单，生产周期短，成本低，污染少，适用于工业化生产甲氨蝶呤。

技术特征：

1.一种甲氨蝶呤的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)合成甲氨蝶呤粗品的具体方法为：取蒸馏水120-180ml，l-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐16-24g，2，4，5，6-四氨基嘧啶9-11g，放入烧瓶中，加入1，1，3-三氯丙酮9-13g，22-28℃搅拌反应，反应进行到1-3h后，向其中加入1-3g磷酸，继续反应至22-26h，即得甲氨蝶呤粗品。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)合成甲氨蝶呤粗品的具体方法为：取蒸馏水140-160ml，l-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐18-22g，2，4，5，6-四氨基嘧啶9-10g，放入烧瓶中，加入1，1，3-三氯丙酮10-12g，24-26℃搅拌反应，反应进行到2-3h后，向其中加入2-3g磷酸，继续反应至23-25h，即得甲氨蝶呤粗品。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)合成甲氨蝶呤粗品的具体方法为：取蒸馏水150ml，l-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐20g，2，4，5，6-四氨基嘧啶10g，放入烧瓶中，加入1，1，3-三氯丙酮10g，25℃搅拌反应，反应进行到2.5h后，向其中加入2.5g磷酸，继续反应至24h，即得甲氨蝶呤粗品。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤s1的具体方法为：将步骤(1)所得甲氨蝶呤粗品置于圆底烧瓶中，加入60-120ml蒸馏水溶解部分，用35-40％naoh溶液调ph至10-11，待溶液呈红棕色澄清样，继续搅拌40-50min，抽滤，得红棕色滤液，搅拌下向滤液中缓缓加入1-3倍量无水乙醇，加入后继续放置搅拌3-4h，使固体能够完全析出，抽滤，得到甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤s1的具体方法为：将步骤(1)所得甲氨蝶呤粗品置于圆底烧瓶中，加入80ml蒸馏水溶解部分，用40％naoh溶液调ph至10.5，待溶液呈红棕色澄清样，继续搅拌50min，抽滤，得红棕色滤液，搅拌下向滤液中缓缓加入2倍量无水乙醇，加入后继续放置搅拌4h，使固体能够完全析出，抽滤，得到甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤s2的具体方法为：将步骤s1所得甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品溶于6-8倍量水中，用浓盐酸调其ph至5-6，室温搅拌3-4h，过滤，滤饼减压50-55℃旋蒸4-5h得鲜黄色固体，即甲氨蝶呤纯品。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤s2的具体方法为：将步骤s1所得甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品溶于8倍量水中，用浓盐酸调其ph至5.5，室温搅拌4h，过滤，滤饼减压55℃旋蒸5h得鲜黄色固体，即甲氨蝶呤纯品。

9.一种如权利要求1-8任一项所述的合成方法制备所得的甲氨蝶呤纯品在用于制备抗肿瘤药物制剂中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物制剂为将权利要求1-8任一项所述的合成方法制备所得的甲氨蝶呤纯品加入药学上可接受的辅料制成药学上可接受的制剂，包括固体制剂或液体制剂，其中固体制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、冻干粉针剂；液体制剂为注射制剂、口服液。

技术总结
本发明公开了一种甲氨蝶呤的合成方法。首先以L‑对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐，2，4，5，6‑四氨基嘧啶，1，1，3‑三氯丙酮，磷酸和蒸馏水混合反应生成甲氨蝶呤粗品，然后将甲氨蝶呤粗品制备成甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品，再将甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品溶于水，用浓盐酸调其pH，搅拌反应后过滤，滤饼减压旋蒸得鲜黄色固体，即甲氨蝶呤纯品。该方法操作简单，合成产率高，生成副产物少，且产品纯度高，经检测后化合物纯度达99.5％以上。污染少，生成周期短，适用于工业化生产。

技术研发人员：张毅,王建塔,汤磊,唐攀
受保护的技术使用者：贵州中森医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6