一种异吲哚啉联氯苯类衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及生物医药，特别涉及一种异吲哚啉联氯苯类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、肿瘤免疫药物是通过增强机体对肿瘤的自然免疫防御来清除肿瘤细胞，包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗等，其中，靶向pd-1/pd-l1的免疫检查点抑制剂的临床研究最为成熟，应用最为广泛。截至2021年8月，我国已批准上市10种pd-1/pd-l1抗体药物，适应症包括黑色素瘤、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等。其中帕姆单抗和阿特珠单抗用于治疗多种类型肿瘤。然而，抗体药物存在其固有问题：①肿瘤组织通透性差，对部分肿瘤微环境pd-l1高表达病人仍疗效不佳，代谢时间久，免疫原性强，副作用大。②给药途径单一，患者依从性较差。③生产成本高，对于医保支付部门和病人自身负担较重等等。而小分子肿瘤免疫类药物有望克服上述缺点。

2、目前，一些高效的小分子化合物陆续被报道，其中有些小分子化合物己经进入临床研究。然而，截止至今日仍没有小分子肿瘤免疫药物上市。因此，以小分子为基础的肿瘤免疫疗法仍然是肿瘤免疫治疗最值得的关注的科学领域之一。

3、公开号为wo 2018/119263 a1的专利申请公开了名称为5-(2-甲基联苯-3-连)异吲哚啉，结构式如下：

4、

5、上述pct专利申请公开了其能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(pd-1/pd-l1)的相互结合，可用于治疗肿瘤。但是，该化合物对pd-1/pd-l1的抑制效果还不理想，其采用htrf方法检测的ic50高于60nm，且毒性较大，其中人肝正常细胞l-02的毒性小于10μmol，水溶性差。因此，合成一种对pd-1/pd-l1抑制效果理想且毒性小、水溶性好的化合物具有重要意义。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明目的在于提供一种异吲哚啉联氯苯类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的化合物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(pd-1/pd-l1)的相互结合，可用于制备pd-1/pd-l1抑制剂，且该抑制剂的抗肿瘤效果显著。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种异吲哚啉联氯苯类衍生物，具有式1所示结构：

4、

5、式i中，r1为

6、l1为h或氨基酸残基，所述氨基酸残基为氨基酸的羧基去除一个-oh后的剩余结构。

7、优选的，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸；

8、所述天然氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸；

9、所述非天然氨基酸包含多种结构为20种天然氨基酸的衍生物。

10、优选的，具有式iv-1～iv-3或v-1～v-7任意一项所示结构：

11、

12、本发明提供了上述异吲哚啉联氯苯类衍生物的制备方法，当l1为h时，所述制备方法包括以下步骤：

13、(1)在催化剂的作用下，具有式i所示结构的化合物与联硼酸频哪醇酯进行第一取代反应，得到具有式ii所示结构的化合物；

14、

15、(2)在催化剂的作用下，所述具有式ii所示结构的化合物与具有式iii所示结构的化合物进行第二取代反应，经脱保护后得到具有式iv所示结构的异吲哚啉联氯苯类衍生物；

16、

17、当l1为氨基酸残基时，所述具有式iv所示结构的异吲哚啉联氯苯类衍生物与氨基酸进行第三取代反应，得到l1为氨基酸残基的异吲哚啉联氯苯类衍生物。

18、优选的，所述步骤(1)中，所述催化剂为pd(ⅱ)催化剂；

19、所述第一取代反应在乙酸钾存在下进行，所述第一取代反应的温度为80～110℃，时间为8～10h；

20、所述步骤(2)中，所述催化剂为pd(ⅱ)催化剂；

21、所述第二取代反应在乙酸钾存在下进行，所述第二取代反应的温度为80～110℃，时间为8～10h。

22、优选的，所述氨基酸为活化羧基后的氨基酸；

23、所述第三取代反应的温度为室温，时间为8～14h。

24、本发明提供了上述异吲哚啉联氯苯类衍生物在制备pd-1/pd-l1抑制剂中的应用。

25、本发明提供了一种pd-1/pd-l1抑制剂，包括活性成分和药学上可接受的辅料；

26、所述活性成分包括上述异吲哚啉联氯苯类衍生物，及其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物。

27、本发明提供上述异吲哚啉联氯苯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

28、本发明提供了一种抗肿瘤药物，包括活性成分和药学上可接受的辅料；

29、所述活性成分包括上述异吲哚啉联氯苯类衍生物，及其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物。

30、本发明提供了一种异吲哚啉联氯苯类衍生物，具有式1所示结构。本发明提供的异吲哚啉联氯苯类衍生物能够显著抑制pd-1/pd-l1的相互结合，可用于制备pd-1/pd-l1抑制剂，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物及医学上可接受的辅料组成。该抑制剂的抗肿瘤效果显著。采用htrf(均相时间分辨荧光)技术测定本发明提供的异吲哚啉联氯苯类衍生物对pd-1/pd-l1的抑制效果，结果显示该化合物对pd-1/pd-l1抑制效果显著优于现有技术。

技术特征：

1.一种异吲哚啉联氯苯类衍生物，具有式1所示结构：

2.根据权利要求1所述的异吲哚啉联氯苯类衍生物，其特征在于，所述氨基酸为天然氨基酸或非天然氨基酸；

3.根据权利要求1或2所述的异吲哚啉联氯苯类衍生物，其特征在于，具有式iv-1～iv-3或v-1～v-7任意一项所示结构：

4.权利要求1～3任意一项所述异吲哚啉联氯苯类衍生物的制备方法，其特征在于，

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述催化剂为pd(ⅱ)催化剂；

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸为活化羧基后的氨基酸；

7.权利要求1～3任意一项所述异吲哚啉联氯苯类衍生物或权利要求4～6任意一项所述制备方法制备得到的异吲哚啉联氯苯类衍生物在制备pd-1/pd-l1抑制剂中的应用。

8.一种pd-1/pd-l1抑制剂，包括活性成分和药学上可接受的辅料；

9.权利要求1～3任意一项所述异吲哚啉联氯苯类衍生物或权利要求4～6任意一项所述制备方法制备得到的异吲哚啉联氯苯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.一种抗肿瘤药物，包括活性成分和药学上可接受的辅料；

技术总结
本发明提供了一种异吲哚啉联氯苯类衍生物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明提供的异吲哚啉联氯苯类衍生物能够显著抑制PD‑1/PD‑L1的相互结合，可用于制备PD‑1/PD‑L1抑制剂，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物及医学上可接受的辅料组成。该抑制剂的抗肿瘤效果显著。采用HTRF(均相时间分辨荧光)技术测定本发明提供的异吲哚啉联氯苯类衍生物对PD‑1/PD‑L1的抑制效果，结果显示该化合物对PD‑1/PD‑L1抑制效果显著优于现有技术。

技术研发人员：王玉记,禄甜,张霁颐,张敏,陈麒羽,吴浩
受保护的技术使用者：首都医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/29