本发明涉及一种3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法,属于医药中间体领域。
背景技术:
1、3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇是ag-10重要中间体。ag-10是选择性、口服有效的甲状腺素转运蛋白[ttr(transthyretin)]稳定剂,显示出对野生型和v122i突变型均有效。sravan c penchala,et al.ag10inhibits amyloidogenesis and cellular toxicity ofthe familial amyloid cardiomyopathy-associated v122i transthyretin.proc natlacad sci u s a.2013jun 11;110(24):9992-7详细报道了ag-10治疗预防用途。其中ag-10化学结构式如下:
2、
3、专利wo2018/151815和cn110381940授权公开3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法,反应路线如下:
4、
5、然而针对上述反应工艺,在进行重复实验室发现,按照其制备工艺第一步反应时间40小时,实际上需要60小时或者更久,两步实际收率为50-55%,该工艺回流反应时间过长,能耗增加,降低设备利用率。
技术实现思路
1、为解决现有技术中3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的合成路线,且制备成本高、反应收率低的技术缺陷,本发明提出一种3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法,将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合,升温后滴加1,3-二溴丙烷溶液,回流反应得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)乙烷-1-酮;接着与水合肼反应关环得到3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇。
2、申请人在不改变反应路线情况下,通过工艺改进想法尝试改变碳酸钾粒径、溶剂替换、添加催化剂等细节,并成功将反应时间降低至5-6小时,收率更是从50-55%提高到80-85%,纯度高达99.5%。
3、本发明所述制备3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的改进工艺方法,包括如下步骤:
4、第一步,将乙酰丙酮、催化剂、碘化钾、碳酸钾与丙酮混合,升温后滴加1,3-二溴丙烷溶液,滴加完毕回流反应;降温过滤固体,减压蒸馏除掉丙酮,乙酸乙酯重溶,水洗,减压蒸馏除掉乙酸乙酯得到1-(6-甲基-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)乙烷-1-酮;
5、第二步,将1-(6-甲基-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)乙烷-1-酮溶于乙醇中,依次加入水合肼和盐酸,升温回流反应;减压蒸馏除掉丙酮,乙酸乙酯重溶,水洗,加入正庚烷热打浆得到3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇。
6、本发明路线采用反应方程式表示如下:
7、
8、进一步地,在上述技术方案第一步中,催化剂选自三苯基硼烷。
9、进一步地,在上述技术方案第一步中,碳酸钾选自重新研磨粒径小的固体;1,3-二溴丙烷溶液选自1,3-二溴丙烷与dmf混合溶液或1,3-二溴丙烷与dmso混合溶液。
10、进一步地,在上述技术方案第一步中,乙酰丙酮、1,3-二溴丙烷、催化剂、碘化钾与碳酸钾摩尔比为1:1.00-1.05:0.005-0.01:0.1:1.2。
11、进一步地,在上述技术方案第二步中,水合肼选自40-80%水合肼。
12、进一步地,在上述技术方案第二步中,1-(6-甲基-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)乙烷-1-酮与水合肼摩尔比为1:2.0-2.2。
13、发明有益效果
14、与专利公开报道的工艺方法相比,本发明有益效果在于:本发明通过改进3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备工艺,降低碘化钾、水合肼及溶剂用量,提高反应速率,降低反应时间,操作简单,制备连续,并提高整体收率。
1.一种3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第一步中,催化剂选自三苯基硼烷。
3.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第一步中,碳酸钾选自重新研磨粒径小的固体;1,3-二溴丙烷溶液选自1,3-二溴丙烷与dmf混合溶液或1,3-二溴丙烷与dmso混合溶液。
4.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第一步中,乙酰丙酮、1,3-二溴丙烷、催化剂、碘化钾与碳酸钾摩尔比为1:1.00-1.05:0.005-0.01:0.1:1.2。
5.根据权利要求1所述一种3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第二步中,水合肼选自40-80%水合肼。
6.根据权利要求1所述3,5-二甲基-1h-吡唑-4-丙醇的制备方法,其特征在于:第二步中,1-(6-甲基-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)乙烷-1-酮与水合肼摩尔比为1:2.0-2.2。