兼具清除活性氧和抑制tau蛋白过度磷酸化的铁-槲皮素纳米配位聚合物及其制备方法和应用

本发明属于医药材料，具体涉及一种兼具清除活性氧和抑制tau蛋白过度磷酸化的铁-槲皮素纳米配位聚合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、阿尔兹海默病(alzheimer’s disease，ad)是一种以认知功能障碍和记忆缺失为特征的中枢神经退行性疾病。统计显示，我国ad患者超过1000万，居全球之首，且呈快速增长趋势，给社会和家庭带来了巨大的经济负担。ad的主要病理特征有两种，一是细胞外淀粉样蛋白沉积为老年斑，另一个是过度磷酸化的tau蛋白(p-tau)聚集形成神经纤维缠结。与淀粉样蛋白沉积相比，p-tau在新皮质中的积累被认为发生得更晚，但与ad患者的认知能力下降关系更为密切。氧化应激是ad早期常见的生理变化，在活性氧(ros)的攻击下，tau蛋白与cdk5和gsk3β激酶相互作用，导致tau蛋白过度磷酸化；异常的tau蛋白又会结合动力相关蛋白并阻断线粒体的运输，从而影响能量传输导致ros的产生。tau过度磷酸化与氧化应激相互促进，形成恶性循环，造成神经元损伤。因此，清除ros同时抑制tau蛋白过度磷酸化对ad的治疗中具有重要意义。

2、长期以来，天然产物被用作药物开发的先导来源，具有成本低易获得的优点，被广泛应用于制药领域。槲皮素(quercetin)是一种具有多种生物活性的黄酮类多酚化合物，可通过多种机制抑制氧化应激、炎症和增强神经发生，改善ad的学习、记忆和认知功能，但由于其溶解性差、生物利用度低和不稳定性，限制了其在生物医学中的应用。

3、纳米医学技术蓬勃发展，为解决多酚在生物医药方面的应用提供了新的途径。以金属离子和天然产物进行配位构建的纳米配位聚合物受到了广泛关注，其可改善天然产物的性质，提高生物相容性，且具有模拟酶活性。因此，利用槲皮素易与金属离子配位的特性，构建一种粒径小、热稳定性高、抗氧化性强且对tau蛋白过度磷酸化抑制效果显著的铁-槲皮素(fe-quer)纳米配位聚合物，可为ad治疗开辟新的视野。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于发展一种兼具清除活性氧和抑制tau蛋白过度磷酸化的铁-槲皮素纳米配位聚合物及其制备方法和应用，以期解决多酚中的没食子酸水溶性低及生物利用率低等缺点，为治疗阿尔兹海默病提供了一种候选药物。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种兼具清除活性氧和抑制tau蛋白过度磷酸化的fe-quer纳米配位聚合物，主要由槲皮素的活性基团与铁离子作用形成配位键，并引入聚乙烯吡咯烷酮(pvp)有利于配位聚合物的生成并改善水溶性，其制备方法包括以下步骤：

4、(1)将fecl3·6h2o和pvp分别溶解在去离子水中，然后在pvp溶液中逐滴加入铁离子溶液，混合搅拌；

5、(2)将槲皮素溶解在甲醇中，再将其逐滴加入到步骤(1)所获得的混合溶液中，混合搅拌；

6、(3)产物置于透析袋中对水透析24小时后(每6小时换水一次)，经冷冻干燥得到fe-quer纳米配位聚合物。

7、优选地，所述pvp的分子量为8kd。

8、所述的fecl3·6h2o与pvp的投料质量比为1:2～1:4，优选为1:3.3。

9、所述的fecl3·6h2o与槲皮素的投料质量比为1:0.25～1:1，优选为1:0.5。

10、优选地，所述的反应温度为20-30℃。

11、优选地，步骤(1)中搅拌为在300-500rpm下搅拌3～10分钟，优选5分钟，步骤(2)所述的搅拌是在300-500rpm下搅拌2～4小时，优选3小时。

12、本发明所制得的兼具清除活性氧和抑制tau蛋白过度磷酸化的fe-quer纳米配位聚合物的粒径为40～60nm，其可作为ros清除剂，并能抑制tau蛋白过度磷酸化。

13、槲皮素存在较多的酚羟基，可以与金属离子fe3+通过强配位作用得到金属-多酚纳米配位聚合物fe-quer。

14、通过这样的设计，本发明的显著优点和具有的有益效果在于：

15、(1)本发明所得的fe-quer纳米配位聚合物粒径小、稳定性高、生物相容性好，其制备所需原料价格便宜、毒性低，制备工艺简单，反应体系温和，产品体系稳定，可直接保存和使用。

16、(2)本发明所得的fe-quer纳米配位聚合物不仅能清除ros减少氧化损伤，还能抑制tau蛋白过度磷酸化，可用于制备预防、缓解或治疗tau蛋白过度磷酸化相关神经系统疾病的药物，可作为一种治疗阿尔茨海默病的候选药物。

技术特征：

1.一种兼具清除活性氧和抑制tau蛋白过度磷酸化的铁-槲皮素纳米配位聚合物的制备方法，其特征在于，所述纳米配位聚合物的制备包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所用pvp的分子量为8kd，其与fecl3的投料质量比为1:2～1:4。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中fecl3与槲皮素的投料质量比为1:0.25～1:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)(2)所述的反应温度为20-30℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中搅拌3-10分钟，步骤(2)中搅拌2-4小时。

6.一种兼具清除活性氧和抑制tau蛋白过度磷酸化的铁-槲皮素纳米配位聚合物，其特征在于，采用如权利要求1-5任一项所述的方法制得。

7.如权利要求6所述的一种兼具清除活性氧和抑制tau蛋白过度磷酸化的铁-槲皮素纳米配位聚合物的应用，其特征在于，所述铁-槲皮素纳米配位聚合物在制备预防、缓解或治疗tau蛋白过度磷酸化相关神经系统疾病的药物中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述铁-槲皮素纳米配位聚合物在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用。

技术总结
本发明涉及医药材料技术领域，具体公开了一种兼具清除活性氧和抑制tau蛋白过度磷酸化的铁‑槲皮素纳米配位聚合物及其制备方法和应用。所述的铁‑槲皮素纳米配位聚合物以三价铁盐，槲皮素和聚乙烯吡咯烷酮为原料，通过铁离子与槲皮素的活性基团配位而成，制备工艺简单，反应体系温和。本发明制备的铁‑槲皮素纳米配位聚合物具有粒径小、稳定性高、生物相容性好等优点，可清除活性氧并抑制tau蛋白过度磷酸化，可用于制备预防、缓解或治疗tau蛋白过度磷酸化相关神经系统疾病的药物，可作为一种抗阿尔茨海默病的潜在药物。

技术研发人员：张宏,田梅,黄佳妮,吴菲,曹文昭,钟燕,王菁
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/9