一种查尔酮衍生物及其制备方法与应用与流程

本发明属于药物，尤其涉及一种查尔酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、查尔酮，其外文名为(e)-1,3-diphenyl-2-propene-1-ones，属于多酚类化学物质，其骨架由两个苯环和丙烯酮桥连接而成。查尔酮类化合物由于其特殊结构，可能与不同的受体结合，因此往往具有较广泛的药理活性，如抗肿瘤、抗菌、抗过敏和抗炎等。现有研究已报道了部分查尔酮衍生物及其药理活性，例如：cn 114409522a报道了一种查尔酮衍生物及其制备方法与用途，该查尔酮衍生物的化学名称为：3,2′-甲氧基-4-异丙氧基-4′,6′-二(甲氧基甲氧基)查尔酮，具有体外抗白血病活性。

2、前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。根据globocan的数据，2020年大概发现140万新前列腺癌病例并导致37.5万人死亡。当前，对于晚期和转移性前列腺癌的治疗仍然面临巨大的挑战。雄激素受体(ar)及其下游信号的持续激活对前列腺癌的生存和生长中扮演着重要角色，因此，雄激素剥夺治疗(adt)通常是治疗晚期前列腺癌的主要选择。尽管现有靶向ar的药物在治疗早期表现出一定疗效，但使用adt治疗一段时间后，患者极易对其产生不同程度的耐药性。几乎所有前列腺癌患者在接受adt治疗后的一年内复发，并可能发展为致命的去势抵抗性前列腺癌(crpc)。因此，迫切需要开发新的靶向治疗前列腺癌的药物。

技术实现思路

1、为解决现有技术存在的问题，本发明设计合成了新型结构的查尔酮衍生物，并考察了其药理活性，发现该查尔酮衍生物可作为f1i-1的靶向调节剂，对人前列腺癌细胞有明显的生长和转移控制效果，体现出特异性，有望在制备抗前列腺癌药物中发挥重要作用。

2、本发明的目的将通过下面的详细描述来进一步说明。

3、本发明提供一种查尔酮衍生物，该衍生物的化学名称为：(e)-2'-甲氧基4'-o-(2-二乙氨基乙基)-5'-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-6'-羟基-β-(3-吡啶)查尔酮，其结构式如式ⅰ所示：

4、

5、相应地，本发明还提供所述的查尔酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：

6、1)中间体m1的制备:取和糠醛置于反应瓶中，置换气体，加入etoh/1,4-二氧六环，搅拌，缓慢加入3-溴-4-甲氧基苯甲醛，再加入naoh，室温反应16～22h；反应液加水淬灭，加入稀盐酸调节ph至6.8-7.2，用乙酸乙酯和水萃取，所得有机相经饱和食盐水溶液洗涤、无水硫酸盐干燥后，溶剂减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，得中间体m1；

7、2)中间体m2的制备：取所述中间体m1于反应瓶中，置换气体，加入乙醇，再加入naoh，室温反应30-38h，将反应液用水淬灭，加入稀盐酸调节ph至6.8-7.2，用乙酸乙酯和水进行萃取，所得有机相经饱和食盐水溶液洗涤、无水硫酸盐干燥，溶剂减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，得中间体m2；

8、3)如式ⅰ所示查尔酮衍生物的制备：取中间体m2和k2co3置于反应瓶中，置换气体，加入1,4-二氧六环和水，再加入2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，85-95℃反应25-35h后，反应液加水淬灭，用乙酸乙酯和水萃取，所得有机相经饱和食盐水溶液洗涤、无水硫酸盐干燥，溶剂减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，得如式ⅰ所示查尔酮衍生物。

9、优选地，所述室温反应的温度为20-28℃。

10、优选地，所述硫酸盐为mgso4。

11、优选地，所述硅胶柱的填料平均粒径为200～300目。

12、此外，本发明还提供所述的查尔酮衍生物在制备抗前列腺癌药物中的应用。本发明在体外运用前列腺癌细胞pc3和lncap检测发现，该查尔酮衍生物具有显著的抑制前列腺癌细胞增殖的作用，且呈浓度和时间依赖；用流式检测该查尔酮衍生物对前列腺癌细胞pc3和lncap有明显周期阻滞作用，并呈浓度依赖性；并通过动物实验检测该查尔酮衍生物能有效抑制前列腺癌细胞在体内生长，且无明显副作用，特异性好，可作为防治前列腺癌的药物。

13、优选地，所述前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌。

14、优选地，所述抗前列腺癌药物的剂型包括:注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、喷剂、气雾剂。

15、与现有技术相比，本发明的有益效果包括：本发明提供一种新型结构的查尔酮衍生物，通过体外、体内实验证实了该查尔酮衍生物可显著抑制前列腺癌细胞增殖的作用，并可诱导前列腺癌细胞凋亡，抑制前列腺癌肿瘤重量和体积，有望在制备抗白血病药物中发挥重要作用。此外，本发明提供了查尔酮衍生物的制备方法，该制备方法较简单，原料易得，产物收率和质量较高，适于大规模的制备。

技术特征：

1.一种查尔酮衍生物，其特征在于：该衍生物的化学名称为：(e)-2'-甲氧基4'-o-(2-二乙氨基乙基)-5'-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-6'-羟基-β-(3-吡啶)查尔酮，其结构式如式ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述室温反应的温度为20-28℃。

4.根据权利要求2所述的查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述硫酸盐为mgso4。

5.根据权利要求2所述的查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述硅胶柱的填料平均粒径为200～300目。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的查尔酮衍生物在制备抗前列腺癌药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的查尔酮衍生物在制备抗前列腺癌药物中的应用，其特征在于：所述前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌。

8.根据权利要求6所述的查尔酮衍生物在制备抗前列腺癌药物中的应用，其特征在于：所述抗前列腺癌药物的剂型包括:注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、喷剂、气雾剂。

技术总结
本发明提供一种查尔酮衍生物，该衍生物的化学名称为：(E)‑2'‑甲氧基4'‑O‑(2‑二乙氨基乙基)‑5'‑(3‑甲基‑2‑烯‑1‑丁基)‑6'‑羟基‑β‑(3‑吡啶)查尔酮，其结构式如式Ⅰ所示。本发明属于药物技术领域，本发明设计合成了新型结构的查尔酮衍生物，可作为F1i‑1的靶向调节剂，对人前列腺癌细胞有明显的生长和转移控制效果，体现出特异性，有望在制备抗前列腺癌药物中发挥重要作用。

技术研发人员：余佳,万鑫玮,骆衡,徐必学
受保护的技术使用者：贵州省天然产物研究中心
技术研发日：
技术公布日：2024/5/16