一种蛋白水解靶向嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用与流程

本发明属于化药合成，具体涉及一种蛋白水解靶向嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术：

1、细胞周期蛋白依赖性激酶（cdks）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，它们与细胞周期蛋白相互作用，共同调控细胞周期和转录。许多的证据表明，抑制cdk9介导的转录调控过程可使得包括myc和抗凋亡蛋白mcl-1在内的蛋白水平下调，这对于肿瘤的治疗来讲具有重大意义。

2、由于cdk9在癌症的治疗过程中表现出了极具潜力的治疗前景，靶向cdk9的抑制剂已经不断地被报道出来。近年来，药物化学家开发了一些选择性的cdk9抑制剂，例如atuveciclib，azd4573，nvp-2并且表现出了较高的体外选择性。但它们在临床试验中显示出复杂的耐受性，还会导致不可预测的副作用，由于严重的副作用，几种cdk9抑制剂已经停止了临床研究，因此，到目前为止还没有理想的cdk9抑制剂被报道，发现和开发高选择性、低毒性的cdk9抑制剂已迫在眉睫。

3、蛋白质水解靶向嵌合体技术（proteolysis-targeting chimera, protacs）是近些年新兴的一种蛋白降解技术，以不同于传统抑制剂的“事件驱动”的方式，借助体内的泛素-蛋白酶体系统来实现靶蛋白的选择性降解，在基础研究以及新药研发中具有显著优势。但是对于protac的成药之旅仍然是任重而道远，protac的缺点主要是成药性较差，主要表现为透膜性较差，口服利用度差；另外因为其主体为三元化形式而发挥作用，与传统小分子药物相比分子量较大，因此其溶解度可能较差；代谢稳定性和pk/pd方面也有较大障碍；除此之外，在合成方面，与传统小分子药物相比生产难度更大，生产成本更高；脱靶毒性方面，因为其发挥作用只需要很小的剂量，protac的潜在毒性比传统小分子药物可能更大，因此临床中需要密切关注。

技术实现思路

1、本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种蛋白水解靶向嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用，具体采用以下的技术方案：

2、本发明的第一方面，提供了一种蛋白水解靶向嵌合体，其结构式如式i或式ii所示：

3、式i；

4、式ii；其中，n取5，6，7中任一正整数。

5、本发明基于protac 技术原理，合成并筛选了一系列新的protac化合物，开发了新型靶向cdk9的protac降解剂化合物，提供一种高选择性的高效力的，靶向cdk9的protac降解剂，且实验结果显示，该这些新化合物表现出了良好的安全性和代谢稳定性。

6、优选地，上述蛋白水解靶向嵌合体的分子结构如式iii、式iv或式v所示：

7、式iii；

8、式iv；

9、式v。

10、更为优选地，上述蛋白水解靶向嵌合体的分子结构如式iii所示：

11、式iii。

12、本发明的第二方面，还提供了上述蛋白水解靶向嵌合体的制备方法，其制备路线为路线一或路线二：

13、路线一：

14、；

15、路线二：

16、；

17、所述路线一或路线二中n取5，6，7中任一正整数。

18、本发明借助protac技术开发了一系列新型的选择性降解cdk9的小分子，并得到了一系列可以在体外均发挥高效的抗肿瘤活性的分子，显著优于cdk9激酶抑制剂，这为cdk9抑制剂的开发提供了新的思路。

19、根据本发明的第三方面，还提供上述的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐在制备cdk9抑制剂中的应用。

20、根据本发明的第四方面，还提供上述的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌药物中的应用。优选地，上述癌症急性髓性白血病或非小细胞肺癌。

21、根据本发明的第五方面，还提供了一种药物组合物，该药物组合物以上述的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐为主要活性成分。其药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体；上述赋形剂包括碳水化合物、聚合物、脂质或矿物中的至少一种。

22、本发明的有益效果为：本发明基于protac技术原理，获得了一系列新型的蛋白水解靶向嵌合体，开发了新型靶向cdk9的protac降解剂化合物。其可以选择性的利用泛素-蛋白酶体系统诱导cdk9蛋白的靶向降解，并抑制其下游信号通路。在细胞水平上能够通过对atr的选择性降解实现良好的抗肿瘤作用，该化合物表现出了良好的安全性和代谢稳定性。且对多种肿瘤细胞增殖均有一定抑制作用，适合用于治疗急性髓性白血病或非小细胞肺癌等癌症药物的开发。

技术特征：

1.一种蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，其结构式如式i或式ii所示：

2.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，所述蛋白水解靶向嵌合体的分子结构如式iii、式iv或式v所示：

3.根据权利要求2所述的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，所述蛋白水解靶向嵌合体的分子结构如式iii所示：

4.一种权利要求1-3任一项所述的蛋白水解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，其制备路线为路线一或路线二：

5.一种权利要求1-3任一项所述的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐在制备cdk9抑制剂中的应用。

6.一种权利要求1-3任一项所述的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症急性髓性白血病或非小细胞肺癌。

8.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1-3任一项所述的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐为主要活性成分。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括赋形剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括碳水化合物、聚合物、脂质或矿物中的至少一种。

技术总结
本发明属于化药合成技术领域，具体涉及一种蛋白水解靶向嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用。该蛋白水解靶向嵌合体的结构式如式I或式II所示。本发明的制备过程简单易行，制备得到的蛋白水解靶向嵌合体可以选择性的利用泛素‑蛋白酶体系统诱导CDK9蛋白的靶向降解，并抑制其下游信号通路。在细胞水平上能够通过对ATR的选择性降解实现良好的抗肿瘤作用，该化合物表现出了良好的安全性和代谢稳定性。且对多种肿瘤细胞增殖均有一定抑制作用，适合用于治疗急性髓性白血病或非小细胞肺癌等癌症药物的开发。

技术研发人员：孙双林,李金岭,刘双伟,王宇博,杨光
受保护的技术使用者：河北康泰药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/6/23