一种高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法与流程

本发明涉及化学制药的，尤其是涉及一种高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法。

背景技术：

1、沙库巴曲缬沙坦钠(lcz696)是诺华制药公司(novartis pharmaceuticalcompany)开发的抗心力衰竭药物。它本质上是一种钠超分子复合物，由沙库巴曲(sacubitril)和缬沙坦(valsartan)按1:1比例复合而成，其中沙库巴曲的活性代谢产物lbq657(sacubitrilat，去乙基沙库巴曲)可抑制脑啡肽酶(neprilysin，nep)，缬沙坦作为血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，arb)，可阻断血管紧张素ⅱ-1(at1)受体。

2、沙库巴曲缬沙坦钠是第一个可以调节不同药理靶点的超分子复合物，在生物体内发挥作用的机制在医药领域是独特的，通过这两个成分的双重机制和协同作用，可有效治疗射血分数降低的慢性心力衰竭，其有效性和安全性已被paradigm-hf等大型临床研究所证实。

3、专利cn 101098689a公开了诺华制药公司的沙库巴曲缬沙坦钠制备工艺。该工艺将沙库巴曲和缬沙坦溶于30倍丙酮中(v丙酮/m沙库巴曲)，溶清后滴入3.0eq.的氢氧化钠溶液(34.5％)，搅拌10min后加入晶种诱导析晶。20～25℃恒温养晶2h后使用醋酸异丙酯对体系进行两次半量浓缩，养晶后过滤得到产品。但是，该制备工艺存在以下不足：使用氢氧化钠易导致原料沙库巴曲在析晶体系中水解；工艺复杂，需多次浓缩悬浮液，容易发生冲料；产品粒度小，易吸潮板结，不易过滤，制剂困难。

技术实现思路

1、为解决上述现有技术中的问题，本发明提供了一种高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，通过采用碳酸钠作为钠源以及改进析晶工艺，大大降低原料沙库巴曲在析晶体系中水解情况，且能够析晶得到较大晶习，便于后续处理，不需要进行浓缩步骤，简化了制备工艺路径，提高产品收率和纯度。

2、本发明的目的通过以下技术方案予以实现：一种高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，包括如下步骤：

3、步骤一：将沙库巴曲钠、水、缬沙坦、碳酸钠和溶剂混合后升温，恒温搅拌；

4、步骤二：加入晶种，养晶10h及以上；

5、步骤三：之后降温至5℃及以下，继续养晶2h及以上；

6、步骤四：后处理得到沙库巴曲缬沙坦钠。

7、碳酸钠的碱性较弱，沙库巴曲钠仅会出现微量水解，通过调节碳酸钠加入量以及养晶条件，使得整个体系更有利于晶体生长。在进一步抑制水解、提高产品纯度的同时，该析晶工艺有利于得到较大的晶习，不需要进行浓缩步骤，且产品过滤迅速，不需要氮气保护，也利于后续制剂工作的开展。

8、作为优选，所述碳酸钠的添加量为1.0～2.0eq.，该当量eq.以所投入的沙库巴曲钠质量计算相对值；更优选为1.0～1.5eq.。

9、碳酸钠的添加量过少，将导致产品析晶困难、收率降低；碳酸钠的添加量过多，将导致其在体系中无法完全溶解，晶习变小。

10、作为优选，所述缬沙坦为单一的s-缬沙坦对映体药物。

11、作为优选，所述沙库巴曲钠和缬沙坦的摩尔比为1:1。

12、作为优选，所述沙库巴曲钠和溶剂的添加量之比为1g：15～25ml，即溶剂的添加体积为沙库巴曲钠添加质量的15～25倍(v溶剂/m沙库巴曲)，更优选为20～25倍(1g：20～25ml)。

13、作为优选，所述溶剂为丙酮、甲醇、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯和二甲基四氢呋喃中的一种或两种混合，更优选为丙酮。

14、作为优选，所述水的添加量为1.0～18.0eq.，该当量eq.以所投入的沙库巴曲钠质量计算相对值；更优选为为5.0～10.0eq.。

15、作为优选，所述升温的温度为40～55℃，更优选为40～50℃；所述恒温搅拌的时间为30～50min。

16、作为优选，所述晶种为沙库巴曲缬沙坦钠晶型ⅰ，其添加量为步骤一原料添加量预估100％收率的沙库巴曲缬沙坦钠质量的0.1～1％，更优选为0.3～0.6％。

17、作为优选，降温至0～5℃。

18、作为优选，所述降温的速率为5～20℃/h，更优选为10～15℃/h。

19、析晶后的降温过程有利于促进晶体的更好生长，但过长的降温时间会使产品晶体互相碰撞而变小，而降温后的养晶过程也有利于晶体能够生长成更大晶习，并提高产品收率。

20、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

21、(1)简化了制备工艺路径，不需要进行浓缩步骤，且产品过滤迅速，不需要氮气保护；

22、(2)从结晶体系中过滤后纯度高，最大杂质≤0.5‰，总杂≤1‰；

23、(3)过滤后即可得到松散的产品，plm表征显示产品为典型的六边形片状晶习，平均直径约为20μm，利于后续制剂工作的开展。

技术特征：

1.一种高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，所述碳酸钠的添加量为1.0~2.0 eq. ，该当量eq.以所投入的沙库巴曲钠质量计算相对值。

3.根据权利要求1所述高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，所述缬沙坦为单一的s-缬沙坦对映体药物。

4.根据权利要求1所述高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，所述沙库巴曲钠和缬沙坦的摩尔比为 1:1。

5.根据权利要求1所述高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，所述沙库巴曲钠和溶剂的添加量之比为1g：15~25ml。

6.根据权利要求1-5之一所述高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮、甲醇、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯和二甲基四氢呋喃中的一种或两种混合。

7.根据权利要求1所述高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，所述水的添加量为1.0~18.0 eq. ，该当量eq.以所投入的沙库巴曲钠质量计算相对值。

8.根据权利要求1或7所述高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，所述升温的温度为40~55 ℃；所述恒温搅拌的时间为30~50min。

9.根据权利要求1所述高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，所述晶种为沙库巴曲缬沙坦钠晶型ⅰ，其添加量为步骤一原料添加量预估100%收率的沙库巴曲缬沙坦钠质量的0.1~1%。

10.根据权利要求1或9所述高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，所述降温的速率为5~20 ℃/h。

技术总结
本发明涉及化学制药的技术领域，公开了一种高纯度沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，包括如下步骤：步骤一：将沙库巴曲钠、水、缬沙坦、碳酸钠和溶剂混合后升温，恒温搅拌；步骤二：加入晶种，养晶10 h及以上；步骤三：之后降温至5℃及以下，继续养晶2 h及以上；步骤四：后处理得到沙库巴曲缬沙坦钠。本发明通过采用碳酸钠以及改进析晶工艺，可以优化产品晶习，能够得到晶型与原研产品一致的沙库巴曲缬沙坦钠，且产品收率高、纯度高，产品的流动性好，粒度相较原研产品有明显改善，尤其适合公斤级以上规模的生产。

技术研发人员：黑云皓,庄程翰,侯明玉,韦雅芝,于在群
受保护的技术使用者：浙江普洛家园药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/6/18