一种哌嗪萘甲酰胺类化合物、其制备方法及应用与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种哌嗪萘甲酰胺类化合物、其制备方法及应用。

背景技术：

1、目前临床上对于癌症的治疗方式虽然有了很大进步，但是由于肿瘤的异质性和不断进化，多数药物的反应率低，且容易发生耐药，导致有效治疗药物仍然十分缺乏。常规细胞毒类化疗药紫杉醇、顺铂、卡铂和卡培他滨等具有抗癌谱广和疗效好的优势，但是毒副作用大且容易早期耐药。因此，积极探索和研发新的抗癌药物具有重要临床意义。

2、本申请合成了一类具有全新结构式的哌嗪萘甲酰胺类化合物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物在极低剂量能够显著抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤等细胞的增殖，并能有效抑制stat3蛋白磷酸化因此，对此类化合物进一步开发，将在肿瘤治疗的应用方面具有重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种哌嗪萘甲酰胺类化合物、其制备方法及应用。

2、基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

3、一种哌嗪萘甲酰胺类化合物，结构式如通式i所示：

4、

5、其中，r1选自nh2、

6、即，上述哌嗪萘甲酰胺类化合物具体为如下结构的化合物：

7、

8、上述的哌嗪萘甲酰胺类化合物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。

9、上述哌嗪萘甲酰胺类化合物的制备方法，合成路线如下所示：

10、

11、具体合成步骤如下：

12、(1)将化合物1、化合物2、hbtu和diea溶于dmf中，室温搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干，用乙酸乙酯打浆，过滤，收集固体得到化合物3；

13、(2)将化合物3、化合物4和碳酸钾溶于dmf中，70～90℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干，用乙酸乙酯打浆，过滤，收集固体得到化合物5；

14、(3)将化合物r1h、化合物5溶于乙醇中，80～90℃搅拌反应完全后，直接旋干，过柱子得到目标化合物。

15、进一步地，步骤(1)中，化合物1、化合物2、hbtu和diea的摩尔比为1:1:(1～1.5):3；步骤(2)中，化合物3、化合物4和碳酸钾摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.5)；步骤(3)中，化合物5、r1h摩尔比为1:(1～1.5)。

16、上述的哌嗪萘甲酰胺类化合物及其生物学可接受的盐在制备stat3蛋白抑制剂中的应用。

17、上述的哌嗪萘甲酰胺类化合物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

18、优选地，所述的抗肿瘤药物是指治疗乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤等的药物。

19、具体的说，本发明合成了一类具有全新结构的哌嗪萘甲酰胺类化合物rd2024jh001、rd2024jh002、rd2024jh003、rd2024jh004、rd2024jh005、rd2024jh006、rd2024jh007、rd2024jh008、rd2024jh009、rd2024jh010、rd2024jh011、rd2024jh012、rd2024jh013、rd2024jh014、rd2024jh015、rd2024jh016、rd2024jh017、rd2024jh018、rd2024jh019等。通过cck-8法检测此类化合物对多种癌细胞的增殖抑制作用；并能有效抑制stat3蛋白磷酸化。

20、结果表明，本发明的化合物rd2024jh001、rd2024jh002、rd2024jh003、rd2024jh004、rd2024jh005、rd2024jh006、rd2024jh007、rd2024jh008、rd2024jh009、rd2024jh010、rd2024jh011、rd2024jh012、rd2024jh013、rd2024jh014、rd2024jh015、rd2024jh016、rd2024jh017、rd2024jh018、rd2024jh019，可以有效抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等细胞的增殖，并能有效抑制stat3蛋白磷酸化。

21、总之，本发明提供了一种新的哌嗪萘甲酰胺类化合物以及它的衍生物在肿瘤治疗上的用途和潜在分子机制。

技术特征：

1.一种哌嗪萘甲酰胺类化合物，其特征在于，结构式如通式i所示：

2.权利要求1所述的哌嗪萘甲酰胺类化合物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。

3.权利要求1所述哌嗪萘甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：

4.根据权利要求3所述哌嗪萘甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1、化合物2、hbtu和diea的摩尔比为1:1:(1～1.5):3；步骤(2)中，化合物3、化合物4和碳酸钾摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.5)；步骤(3)中，化合物5、r1h摩尔比为1:(1～1.5)。

5.权利要求1或2所述的哌嗪萘甲酰胺类化合物及其生物学可接受的盐在制备stat3蛋白抑制剂中的应用。

6.权利要求1或2所述的哌嗪萘甲酰胺类化合物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物是指治疗乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤和弥漫大b细胞淋巴瘤的药物。

技术总结
本发明公开一种哌嗪萘甲酰胺类化合物、其制备方法及应用，属于药物合成领域，所述哌嗪萘甲酰胺类化合物结构式如通式I所示：其中，R1选自NH2、其含有的具有生物活性哌嗪萘甲酰胺母核基团进一步化学修饰产生诸多生物活性更高化合物，拓展了此类化合物在生物医药上的广泛应用以及药物制剂开发前景。该类化合物在低剂量(纳摩尔)即可显著抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等细胞的增殖，并能有效抑制STAT3蛋白磷酸化，表明该类化合物具有开发为抗肿瘤药物的前景。

技术研发人员：徐学军,杨玉坡,徐红运,刘亚青,汤善顺,徐春萍
受保护的技术使用者：河南省锐达医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/27